氫溴酸樟柳堿治療腦梗死療效及安全性Meta分析

王耀萱，李寶麗，譚月娥，楊東東

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 630075)

0 引言

腦梗死(cerebral infarction，CI)，又稱缺血性腦卒中，是指各種腦血管病變致血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，而出現(xiàn)相對應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。腦卒中是目前導(dǎo)致人類死亡的第二原因，它與心臟病、惡性腫瘤構(gòu)成人類三大致死疾病。腦卒中也是成人首要的致殘疾病，約2/3的幸存者遺留有不同程度的殘疾。隨著人口老齡化，腦卒中對人類的影響日益增大，卒中患者梗死后導(dǎo)致的血液供應(yīng)障礙，對大腦的記憶、認知和行為功能都有不同程度的損害，種種結(jié)果都對患者及其家屬心理、經(jīng)濟和生活造成惡劣影響，對社會和家庭造成重大負擔(dān)[1-3]。氫澳酸樟柳堿是M膽堿受體阻斷劑，具有較強的中樞和外周抗膽堿活性，能夠解除血管痙攣，改善微循環(huán)，還有平喘、解痙、散瞳、抑制唾液分泌、對抗有機磷中毒、抑制血小板活性等作用，其安全性高于其他同類藥物。[4]本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價氫溴酸樟柳堿治療腦梗死的療效與安全性為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索各數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、CNKI、萬方、the Cochrane Library等常見數(shù)據(jù)庫發(fā)表的有關(guān)氫溴酸樟柳堿治療腦梗死的所有隨機對照試驗文獻，同時手工搜索其他相關(guān)文獻、雜志、會議論文等資料，檢索時限自建庫至2021年1月。中文數(shù)據(jù)庫以“氫溴酸樟柳堿”“氫溴酸樟柳堿注射液”“腦梗死”“腦栓塞”“腦卒中”檢索詞為關(guān)鍵詞，進行組合檢索；外文數(shù)據(jù)庫以“Anisodine Hydrobromide”“cerebral infarction”“ischemic stroke”等為檢索詞，進行組合檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①氫溴酸樟柳堿治療腦梗死的臨床隨機對照試驗研究。②干預(yù)措施：對照組接受西藥治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用氫溴酸樟柳堿。③結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、不良反應(yīng)為臨床主要觀察指標(biāo)；卒中量表(NIHSS)評分、Barthel指數(shù)為次要觀察指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不明、數(shù)據(jù)不全或重復(fù)發(fā)表者；②學(xué)位論文、職稱論文、個案總結(jié)、研究進展類論文等；③動物細胞實驗、理論分析、綜述等研究類文獻；④治療方法錯誤；⑤沒有進行分組對比實驗、臨床設(shè)計不科學(xué)；⑥診斷參照標(biāo)準(zhǔn)不科學(xué)，同時臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)不全面等研究；⑦嚴重的肝腎功能障礙者。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

由兩位評價人員根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨立完成文獻瀏覽、篩選及匯總，有爭議的文獻可與第三為評價人員共同商討后決定納入與否，重點統(tǒng)計文獻基本信息(標(biāo)題、作者、發(fā)表雜志、年份)、患者的基本情況、分組方法、兩組不同干預(yù)方法、病程、療程、治療效果、不良反應(yīng)等信息。

基于Cochrane Handbook 5.1對所收集的文獻進行風(fēng)險與質(zhì)量評價，包括隨機方法、分配隱藏、受試者及結(jié)果評價盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采取ReviewManager5.4對所選取文獻的特異性進行檢驗，以O(shè)R表示二分類變量有關(guān)資料，以MD表示連續(xù)型變量資料，以CI表示各種效應(yīng)。若I2<30%表示異質(zhì)性較小，30%50%則各研究結(jié)果之間為高度異質(zhì)性，對異質(zhì)性來源進行分析后，再亞組分析。當(dāng)異質(zhì)性來源模糊不清時，則進行采用隨機效應(yīng)模型分析。文獻發(fā)表性偏倚存在與否則采用“漏斗圖”來系統(tǒng)評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

依據(jù)不同檢索組合進行檢索，共檢出文獻126篇，通過閱讀文獻題目、摘要以及根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入5項隨機對照實驗(RCT)[5-9]，均為中文文獻，合計584例患者，試驗組292例，對照組292例。納入的5項RCT 均對兩組患者信息進行統(tǒng)計學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.2 納入研究質(zhì)量評價

①隨機序列產(chǎn)生方法：鄒曰坤、姚青剛、閔自強等的隨機方法僅描述為隨機，文獻中未說明具體方式，因此評為“風(fēng)險未知”；李恒文獻中明確寫明使用了隨機數(shù)字表法，運用了合適的隨機方法，因此評為“低風(fēng)險”。

②分配隱藏：均未說明，因此評為“風(fēng)險未知”類。

③對受試者、研究實施者采用盲法：文獻中都未提及盲法，因此評為“風(fēng)險未知”。

④對結(jié)果測量者采用盲法：各種研究試驗都采用隱藏的分配方式，因此評為“風(fēng)險未知”。

⑤結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性：各種研究項目中未出現(xiàn)失訪人員，均無不完整結(jié)果數(shù)據(jù)，因此評為“低風(fēng)險”。

⑥選擇性報告研究結(jié)果：各種研究結(jié)果評價標(biāo)準(zhǔn)均出現(xiàn)在報告中，不存在選擇性報告，但是因難以獲取各種研究原始計劃，對是否存在選擇性研究難以準(zhǔn)確判斷，因此評為“風(fēng)險未知”。

⑦其它偏倚：重點評價基線資料的準(zhǔn)確性。各種試驗資料是否具有可比性無從考證，因此評為“風(fēng)險未知”。具體質(zhì)量評價見圖2、圖3。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險的項目所占百分比

圖3 納入文獻的偏倚風(fēng)險評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率

3個研究[6-8](207例患者)報告了氫溴酸樟柳堿治療腦梗死的臨床治療總有效率。各研究之間同質(zhì)性較好(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行研究。試驗組患者的臨床治療總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[95%，CI(1.63,4.91)，P=0.00002]。

圖7 氫溴酸樟柳堿治療后梗死區(qū)rCBF水平meta分析

圖8 氫溴酸樟柳堿治療后梗死區(qū)MTT水平meta分析

見圖4。

圖4 氫溴酸樟柳堿治療腦梗死的總有效率Meta分析

2.3.2 NIHSS評分

4個研究[5-7,9](420例患者)對NIHSS評分進行統(tǒng)計，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(df=3，I2=80%)，采用隨機效應(yīng)模型，并根據(jù)療程進行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[95%，CI (-3.91,-3.52)，P<0.00001]。見圖5。

圖5 氫溴酸樟柳堿治療腦梗死后NIHSS評分的Meta分析

2.3.3 血流灌注成像(CTP)

2個研究[5,9](170例患者)報告了氫溴酸樟柳堿治療偏腦梗死的CPT情況，包括梗死區(qū)局部腦血容量(rCBV)、局部腦血流量(rCBF)、達峰時間(TTP)、平均通過時間(MTT)指標(biāo)水平。分析結(jié)果顯示梗死區(qū)rCBV、rCBF、MTT、TTP水平數(shù)據(jù)同質(zhì)性較好(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氫溴酸樟柳堿治療腦梗死后梗死區(qū)血流灌注情況明顯好于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。rCBV [95%，CI (0.07,0.48)，P=0.008]、rCBF [95%，CI (2.06,5.29)，P<0.00001]、MTT [95%，CI (-2.73-1.87)，P<0.00001]、TTP [95%，CI (-0.79-0.39)，P<0.00001]見圖6-9。

圖6 氫溴酸樟柳堿治療后梗死區(qū)rCBV水平meta分析

2.4 不良反應(yīng)

圖9 氫溴酸樟柳堿治療后梗死區(qū)TTP水平meta分析

5個研究當(dāng)中有4個研究提供了不良反應(yīng)相關(guān)信息，其中有2個研究報告未發(fā)生不良事件。1個研究試驗組出現(xiàn)輕度口干、頭暈，在減緩輸液速度，上述不良反應(yīng)緩解；1個研究對照組出現(xiàn) 1例頭暈，試驗組出現(xiàn)3例顏面部潮紅，2例口干，所有不良反應(yīng)均未經(jīng)干預(yù)，治療后 3～5h 消失。

3 討論

腦梗死屬祖國醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，中醫(yī)理論認為風(fēng)、火、痰、瘀、氣、虛是導(dǎo)致中風(fēng)的主要病理因素，各種因素或單獨、或協(xié)同造成人體臟腑功能紊亂、氣血陰陽失調(diào)、氣血上下逆亂、腦部脈絡(luò)閉阻。腦梗死歸屬于缺血性中風(fēng)，其主要病機是腦部脈絡(luò)阻塞不通[10]，從而出現(xiàn)突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、偏身麻木等臨床病證。腦卒中的發(fā)病率逐年上升，現(xiàn)已是全世界第三大主要疾病[8]。氫溴酸樟柳堿是我國獨立研發(fā)的單體化藥，有研究表明氫溴酸樟柳堿在人體內(nèi)的主要作用機制是通過乙酰膽堿競爭M膽堿受體部位，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，解除血管痙攣，促進側(cè)支循環(huán)建立，恢復(fù)微血管舒縮功能，并且能激活微血管自律運動，改善組織微循環(huán)血流灌注及缺血狀態(tài)；另一方面，氫溴酸樟柳堿可以誘導(dǎo)低氧狀態(tài)下的細胞自噬，從而達到保護神經(jīng)的作用。所以，氫溴酸樟柳堿對于腦梗死具有一定的治療效果，且報告的不良反應(yīng)僅為輕度的口干、頭暈。本研究總共納入8項臨床隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)氫溴酸樟柳堿治療腦梗死的總有效率、NIHSS評分以及梗死區(qū)血流灌注情況均優(yōu)于對照組。治療安全性方面，4篇文章進行了研究，所統(tǒng)計的不良反應(yīng)較輕，這反映了氫溴酸樟柳堿臨床用藥安全。

然而本研究也具有一定的局限性。國內(nèi)外發(fā)表的氫溴酸樟柳堿治療腦梗死的文獻研究相對較少、文獻資料也普遍不高，進而造成了本研究收納的文獻數(shù)量偏少，質(zhì)量較低，納入的5篇文獻中僅有1個研究表明采用了隨機數(shù)字法對研究對象進行分組，剩下4篇文獻都只提及隨機字樣，未詳細說明具體隨機方法，大大降低了本研究結(jié)局數(shù)據(jù)的可靠性和可信度，嚴重影響了研究內(nèi)容有效性及安全性的評價。所以，應(yīng)不斷開展更高質(zhì)量對氫溴酸樟柳堿的臨床研究，對研究設(shè)計、實施和報告應(yīng)進行科學(xué)規(guī)范，制定隨機序列產(chǎn)生及隨機隱藏方案，盲法嚴格實行，積極完善研究過程中的質(zhì)量控制，并提前注冊研究方案，以規(guī)范研究實施過程，提供可靠研究結(jié)論，進一步明確氫溴酸樟柳堿治療腦梗死的療效和安全性。