腫瘤標(biāo)志物及T淋巴細(xì)胞亞群在肺癌化療患者中的變化及臨床意義

翟素平，張成輝，馬昕煒

南陽市中心醫(yī)院1醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，2腫瘤內(nèi)科，3科教科，河南 南陽 473009

全球范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和病死率均居首位，給世界各國人民及家庭造成了嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。目前，肺癌的發(fā)病因素尚未完全明確，吸煙、空氣污染、輻射等環(huán)境因素和遺傳因素共同參與了肺癌的發(fā)病過程，早期肺癌的癥狀不明顯、無特異性，以刺激性咳嗽最為常見，易被患者忽視，確診時多已處于中晚期，失去了最佳的手術(shù)治療時機(jī)。中晚期肺癌患者多存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率較低，手術(shù)和放療僅適用于局部治療，已無法滿足治療需求；靶向治療也存在自身的局限性，僅適用于敏感基因突變患者，易出現(xiàn)耐藥情況，且目前臨床尚缺乏針對鱗狀細(xì)胞癌的靶向藥物，因此，大部分中晚期肺癌患者仍以化療為主要的治療方法。臨床針對肺癌化療后細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等腫瘤標(biāo)志物及T淋巴細(xì)胞亞群的相關(guān)研究較多，但納入研究的多為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，對化療后上述指標(biāo)在不同肺癌病理類型中變化的報道較少。本研究探討CYFRA21-1、CEA及T淋巴細(xì)胞亞群在肺癌化療患者中的變化及臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2020年2月南陽市中心醫(yī)院收治的肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②TNM分期為Ⅲ期；③卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；④年齡18～79歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期接受過抗腫瘤治療或免疫治療；②合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤、免疫缺陷疾病、其他呼吸道疾病等；③合并影響本研究指標(biāo)的疾病或不宜行化療；④對本研究藥物過敏。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入135例肺癌患者，均存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中男75例，女60例；年齡46～71歲，平均（58.23±6.58）歲；病理類型：NSCLC 111例，小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）24例。

1.2 化療方法

所有患者均接受4次化療，每3周重復(fù)1次，為期12周，化療方案：NSCLC患者采用順鉑+多西他賽聯(lián)合化療，第1天，注射用順鉑75 mg/m+多西他賽注射液75 mg/m，靜脈滴注；SCLC患者采用順鉑+依托泊苷聯(lián)合化療，第1～3天，順鉑25 mg/m靜脈滴注，依托泊苷注射液100 mg/m靜脈滴注。每化療2個周期進(jìn)行1次指標(biāo)檢測，嚴(yán)密監(jiān)測化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tunmor，RECIST）1.1版評估所有患者的化療療效：完全緩解，病灶完全消失并維持4周以上；部分緩解：病灶最長徑總和減少≥30%，維持4周以上；疾病穩(wěn)定：病灶最長徑總和減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展：病灶最長徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。將完全緩解和部分緩解患者納入有效組，疾病穩(wěn)定+疾病進(jìn)展患者納入無效組。②化療前后，抽取135例肺癌患者5 ml晨起空腹靜脈血，分別用2個采血管收集2 ml和3 ml，2 ml樣本采用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD4、CD8，計算CD4/CD8；3 ml血液樣本3000 r/min離心10 min分離上清液后，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測腫瘤標(biāo)志物水平，包括CYFRA21-1、CEA。正常參考值范圍：CYFRA21-1為 0～3.3 ng/ml，CEA 為 0～5.0 ng/ml，CD4為 28%～58%，CD8為 19%～48%，CD4/CD8為0.9～2.0。

1.4 后續(xù)化療方案調(diào)整

將一線化療無效患者的化療方案調(diào)整為二線化療方案：NSCLC患者采用多西他賽+培美曲塞聯(lián)合化療，第1天，多西他賽75 mg/m+培美曲塞500 mg/m，靜脈滴注，每21天重復(fù)化療1次，共化療4個周期；SCLC患者采用拓?fù)涮婵?順鉑聯(lián)合化療，第1～5天，拓?fù)涮婵?.4 mg/m靜脈滴注，第1～3天，順鉑75 mg/m靜脈滴注，21天為1個周期，共化療4個周期。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

為配合學(xué)生課外科技活動的開展，學(xué)校應(yīng)組織開設(shè)一系列相關(guān)講座或者報告，讓學(xué)生有機(jī)會吸收更多更廣的專業(yè)知識，形成發(fā)散性的科研創(chuàng)新思維，接觸專業(yè)前沿知識。如校內(nèi)的教授論壇、校外的院士講壇、企業(yè)的宣講會等。開設(shè)科技論文寫作或者科研課題申報之類的選修課程，鍛煉學(xué)生的科研思維，提高他們總結(jié)創(chuàng)新成果、固化創(chuàng)新成果的能力。

2 結(jié)果

2.1 化療療效的比較

化療前，兩組患者CYFRA21-1、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）?；?、12周，有效組患者CYFRA21-1、CEA水平均明顯低于本組化療前和無效組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表1）

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

本研究中，135例患者完成一線化療方案后，完全緩解28例，部分緩解66例，疾病穩(wěn)定34例，疾病進(jìn)展7例，將完全緩解和部分緩解患者納入有效組（

n

=94），疾病穩(wěn)定+疾病進(jìn)展患者納入無效組（

n

=41）。

表1 化療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

多病因慢性心力衰竭高發(fā)人群為老年人，是一種復(fù)雜的臨床綜合征，主要為多種原因?qū)е滦呐K功能受損，進(jìn)而出現(xiàn)慢性心力衰竭，內(nèi)分泌疾病、高血壓等都會導(dǎo)致慢性心力衰竭的出現(xiàn)[3]。在臨床上，很多心血管疾病患者最終發(fā)展成慢性心力衰竭，也成為患者死亡的主要原因。多病因慢性心力衰竭患者診斷較為困難，病情復(fù)雜且預(yù)后差，由此可見，及時診斷慢性心力衰竭患者在改善患者預(yù)后方面具有重要意義。

化療前，兩組患者CD4、CD8水平及CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）?；?周，有效組患者CD4/CD8高于本組化療前，無效組患者CD8水平高于本組化療前，CD4/CD8低于本組化療前，且有效組患者CD8水平低于無效組，CD4/CD8高于無效組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）?；?2周，有效組患者CD4水平及CD4/CD8均高于本組化療前，無效組患者CD8水平高于本組化療前，CD4/CD8低于本組化療前，且有效組患者CD4水平及CD4/CD8均高于無效組，CD8水平低于無效組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 化療前后兩組患者 T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

2.4 不同病理類型有效組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

化療前，SCLC組和NSCLC組患者血清CD4、CD8水平和CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。化療6周，SCLC組患者CD4水平及CD4/CD8均高于本組化療前，且SCLC組患者血清CD4水平高于NSCLC組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）；化療12周，SCLC組患者CD4水平及CD4/CD8均高于本組化療前，且SCLC組患者血清CD4水平及CD4/CD8均高于NSCLC組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表4）

表3 不同病理類型有效組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.5 不同病理類型有效組患者血清T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

94例化療有效組患者中，SCLC患者18例，NSCLC患者76例，分別作為SCLC組和NSCLC組?；熐埃琒CLC組和NSCLC組患者CYFRA21-1、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；化療6、12周，SCLC組和NSCLC組患者CYFRA21-1、CEA水平均低于本組化療前，且SCLC組患者CYFRA21-1、CEA水平均低于NSCLC組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）

AntConc統(tǒng)計結(jié)果表明，在52篇中方報道中出現(xiàn)906處介入資源的表達(dá)形式，其中“對話性擴(kuò)展”737處（81.35%），“對話性壓縮”169處（18.65%），具體分布見表1：

表4 不同病理類型有效組患者血清 T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

化療期間，135例患者中發(fā)生惡心8例、嘔吐8例、腹瀉5例、食欲不振4例、關(guān)節(jié)痛2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%（27/135），未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

因?yàn)閄1≥rhX2，則有FX1(t)FX2(w(u)-u+t))≥FX2(t)FX1(w(u)-u+t))。那么[FX1(t)FX2(w(u)-u+t)-FX2(t)FX1(w(u)-u+t)]dFY(h(1-α)u)≥0，又FX1(t)FX2(g(α)u)≥FX2(t)FX1(g(α)u)，且Y服從指數(shù)分布，類似定理1.1的證明可知為增函數(shù)，那么

3 討論

化療是中晚期肺癌患者的主要治療方法，此時患者的病灶較大，多已出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)和放療等局部治療已不能有效控制病情，化療是唯一能兼顧全身和局部的治療方法，可有效殺滅原發(fā)病灶和已轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，達(dá)到控制病情的目的。肺癌的病理類型包括SCLC和NSCLC兩種，其中以NSCLC為主，約占所有肺癌類型的80%，早期常為局限性病變，中晚期NSCLC患者主要接受化療治療；SCLC惡性程度較高，疾病進(jìn)展快，早期就可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，化療可有效控制疾病進(jìn)展。目前，鉑類化療藥物是肺癌的一線治療藥物，一般以含鉑雙藥化療方案最為常用，早期效果顯著，可在一定程度上延長患者的生存期，改善生存質(zhì)量。臨床對化療療效的評定主要依賴于影像學(xué)檢查，以病灶最長徑總和變化為依據(jù)，但該方法的評估時效較為滯后，不能準(zhǔn)確反映化療療效，需及時調(diào)整化療方案。腫瘤標(biāo)志物和T淋巴細(xì)胞亞群等的變化與化療療效存在一定相關(guān)性，上述指標(biāo)的變化對提前評估化療療效有十分重要的意義。

本研究結(jié)果顯示，化療12周，有效組患者CYFRA21-1、CEA水平均明顯低于無效組，CD4水平及CD4/CD8均高于無效組。CYFRA21-1主要分布于肺、食管上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，腫瘤細(xì)胞壞死溶解后可釋放入血導(dǎo)致其水平升高，是目前研究較多的一種新型腫瘤標(biāo)志物，對各類肺癌的診斷均具有一定的敏感性，一般作為肺癌治療后預(yù)測早期復(fù)發(fā)的相關(guān)指標(biāo)。CEA主要分布于腫瘤細(xì)胞表面，是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白，在人體多種腫瘤組織中均可檢測出來，因此，CEA在惡性腫瘤診斷、病情評估和臨床療效預(yù)測中依然具有重要的臨床價值，本研究結(jié)果顯示，化療后，有效組患者血清CYFRA21-1、CEA水平降低可間接反映化療方案的有效性，而無效組患者中CYFRA21-1、CEA水平未見降低，甚至輕微升高，提示腫瘤存在進(jìn)展的可能，趙松林和聶秀紅、任寶恒等研究表明，化療后，患者的血清CYFRA21-1、CEA水平明顯降低。T淋巴細(xì)胞亞群是檢測機(jī)體細(xì)胞免疫功能的指標(biāo)，可以用于惡性腫瘤的輔助診斷，CD4T淋巴細(xì)胞減少和CD8T淋巴細(xì)胞增多見于惡性腫瘤，提示腫瘤可導(dǎo)致患者免疫力下降，CD4/CD8下降表明患者存在免疫功能紊亂。本研究結(jié)果顯示，有效組患者免疫功能得以改善，而無效組未見改善，這可能與化療失敗后藥物毒性損傷有關(guān)。吳紅波等、吳云波等的研究表明，化療后患者T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)會發(fā)生變化，患者的免疫功能可增強(qiáng)。至化療12周，SCLC患者血清CYFRA21-1、CEA水平均明顯低于NSCLC，SCLC患者CD4水平及CD4/CD8均明顯高于NSCLC，提示化療對SCLC患者效果更好，這可能與化療對SCLC更敏感有關(guān)，腫瘤對機(jī)體的損害可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低，而化療藥物可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，可促使機(jī)體免疫功能得以恢復(fù)。

綜上所述，有效化療可以降低肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者機(jī)體免疫功能，有助于促進(jìn)患者康復(fù)，且有效化療對SCLC患者的影響更大。