仿制藥一致性評(píng)價(jià)中有關(guān)物質(zhì)研究的思考

石紅玉 孫靜 師麗麗 崔向珍 焦燕

摘要：有關(guān)物質(zhì)是影響藥物藥效及藥品安全的關(guān)鍵因素。作為藥品的關(guān)鍵屬性，有關(guān)物質(zhì)的研究對(duì)制藥行業(yè)的發(fā)展具有深遠(yuǎn)的影響。但在大量研究中，有關(guān)物質(zhì)呈現(xiàn)出較強(qiáng)的相對(duì)不確定性，控制與評(píng)價(jià)工作較為繁瑣。因此，在開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作中，相關(guān)部門(mén)和人員必須綜合關(guān)注仿制藥有關(guān)物質(zhì)的來(lái)源和研究重點(diǎn)，加強(qiáng)對(duì)有關(guān)物質(zhì)的全面認(rèn)識(shí)?；诖?，本文將重點(diǎn)從來(lái)源及研究重點(diǎn)、文獻(xiàn)分析方法評(píng)估等角度對(duì)仿制藥的一般性評(píng)價(jià)展開(kāi)論述。

關(guān)鍵詞：仿制藥;一致性評(píng)價(jià);有關(guān)物質(zhì);研究

引言：就我國(guó)目前仿制藥有關(guān)物質(zhì)一致性評(píng)價(jià)成效來(lái)看，缺乏國(guó)外原研制劑參考標(biāo)準(zhǔn)是仿制藥一致性評(píng)價(jià)水平不高的關(guān)鍵因素，也正因如此，對(duì)有關(guān)物質(zhì)的研究缺乏細(xì)致性和全面性。針對(duì)這一問(wèn)題，相關(guān)機(jī)構(gòu)應(yīng)保證安全性實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)雙管齊下，以相關(guān)指導(dǎo)原則為參考，以穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和文件信息為依據(jù)，客觀評(píng)估仿制藥中的雜質(zhì)可接受水平，對(duì)藥品質(zhì)量和安全嚴(yán)格把關(guān)，嚴(yán)防藥品雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)，從而保障廣大患者的切身利益。

一、仿制藥有關(guān)物質(zhì)的來(lái)源及研究重點(diǎn)

（一）概念

所謂仿制藥，是指與原研制劑在活性藥物成分、療效、給藥途徑乃至劑型方面都具有相同性特征的替代藥品。而之所以開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，關(guān)鍵要通過(guò)對(duì)比清晰明確的被仿制藥信息，判定仿制藥的活性成分，保障藥品的安全與療效。

（二）有關(guān)物質(zhì)來(lái)源

常規(guī)情況下，仿制藥一致性評(píng)價(jià)所涉及的有關(guān)物質(zhì)來(lái)源無(wú)疑為以下幾方面：即活性藥物合成過(guò)程、活性藥物成分與輔料融合過(guò)程、活性藥物成分加工及放置過(guò)程，且有關(guān)物質(zhì)往往表現(xiàn)為工藝雜質(zhì)和降解物質(zhì)等兩種形態(tài)。從某種角度來(lái)說(shuō)，有關(guān)物質(zhì)的形成完全取決于藥物成分結(jié)構(gòu)特性。

（三）研究重點(diǎn)

以有關(guān)物質(zhì)的來(lái)源為依據(jù)，可以對(duì)仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究重點(diǎn)進(jìn)行細(xì)致劃分：其一，最關(guān)鍵的研究重點(diǎn)是骨架結(jié)構(gòu)以及重要官能團(tuán)等活性藥物成分結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，這是其最核心的研究方向。與此同時(shí)，在一致性評(píng)價(jià)中同樣需要適度考慮生產(chǎn)過(guò)程中的其他反應(yīng)物和中間體。其二，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)查判斷雜質(zhì)來(lái)源。其三，根據(jù)樣品雜質(zhì)譜評(píng)估實(shí)驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)分析雜質(zhì)來(lái)源，并針對(duì)性地制定雜質(zhì)控制方案。

二、仿制藥有關(guān)物質(zhì)文獻(xiàn)分析方法評(píng)估

為從根源上規(guī)避藥品安全問(wèn)題，在開(kāi)展仿制藥有關(guān)物質(zhì)一致性評(píng)價(jià)工作時(shí)，人員需要合理選擇并擁有如下文獻(xiàn)分析方法，抓住文獻(xiàn)關(guān)鍵重點(diǎn)。

（一）分離系統(tǒng)相關(guān)性

在運(yùn)用文獻(xiàn)分析方法評(píng)估仿制藥有關(guān)物質(zhì)的過(guò)程中，工作重點(diǎn)在于分析活性藥物成分與有關(guān)物質(zhì)極性是否存在差異以及存在怎樣差異。在此基礎(chǔ)上，相關(guān)負(fù)責(zé)人員可通過(guò)分離色譜系統(tǒng)特殊性、色譜柱封端方面特殊要求、流動(dòng)項(xiàng)分析離子對(duì)試劑存在情況、分離度試驗(yàn)、液相法檢測(cè)等分析二者分離系統(tǒng)的相關(guān)性，判斷差異。值得注意的是，在采用分離度試驗(yàn)檢測(cè)方案時(shí)，由于仿制藥物的自身特性存在差異，人員需要在雜質(zhì)對(duì)照品法、系列對(duì)照品法、降解破壞法等中作出合理選擇，確保檢測(cè)分析結(jié)果的正確性。

（二）檢測(cè)系統(tǒng)針對(duì)性

在就有關(guān)物質(zhì)與文獻(xiàn)分析檢測(cè)系統(tǒng)針對(duì)性問(wèn)題展開(kāi)分析時(shí)，研究重點(diǎn)為活性藥物成分與工作體系之間差異，因此要求人員在合理選擇儀器設(shè)備的前提下，嚴(yán)格控制結(jié)果誤差。首先，人員應(yīng)明確該項(xiàng)檢測(cè)工作在方法層面具有特殊性，由于系統(tǒng)針對(duì)性檢測(cè)主要采用紫外檢測(cè)器，在實(shí)際與應(yīng)用中未免存在局限，需要人員重點(diǎn)關(guān)注。其次，在波長(zhǎng)檢測(cè)針對(duì)性中，不建議使用增加誤差概率的單一波長(zhǎng)檢測(cè)，多波長(zhǎng)檢測(cè)情況方為分析判斷的要點(diǎn)。與此同時(shí)，若確實(shí)存在多波長(zhǎng)檢測(cè)情況，則需要判斷該情況發(fā)生原因，即判定該現(xiàn)象是否受活性藥物成分與雜質(zhì)紫外線吸收差異影響。最后，分析是否在有關(guān)物質(zhì)計(jì)算階段校正因子，若需要應(yīng)用校正因子法，則可證實(shí)活性藥物成分與有關(guān)物質(zhì)的紫外線吸收存在差異。

（三）已知雜質(zhì)歸屬

仿制藥安全性的考察指標(biāo)包括雜質(zhì)歸屬，需要測(cè)定已知、位置以及雜質(zhì)總量。通過(guò)對(duì)西方歐美國(guó)家地區(qū)要點(diǎn)展開(kāi)分析，可以有效獲知包括雜質(zhì)化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式等在內(nèi)的相關(guān)信息，在信息解讀基礎(chǔ)上推測(cè)產(chǎn)品合成環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的雜質(zhì)，從而明確雜質(zhì)歸屬問(wèn)題。除此以外，相關(guān)工作人員還需要對(duì)雜質(zhì)的限度展開(kāi)分析，更清晰的界定雜質(zhì)的安全性以及工藝允許水平，促使其在藥品安全保障方面發(fā)揮重要價(jià)值。

（四）分析方法完善與修正

在文獻(xiàn)分析方法評(píng)估基礎(chǔ)上，測(cè)定環(huán)節(jié)存在的短板與不足仍舊不可避免，因此需要完善并修正分析方法。比較典型的完善與修正方案是強(qiáng)制破壞實(shí)驗(yàn)，從更多維的角度明確活性藥物成分降解，對(duì)色譜條件以及產(chǎn)品穩(wěn)定性給出更科學(xué)的評(píng)價(jià)。與此同時(shí)，通過(guò)該方法可以判斷是否存在新的雜質(zhì)，穩(wěn)定性試驗(yàn)以及加速試驗(yàn)中雜質(zhì)含量是否均在允許范圍內(nèi)。值得注意的是，在修改分析方法后，同時(shí)還需要對(duì)其可行性和有效性進(jìn)行實(shí)踐驗(yàn)證，為后續(xù)雜質(zhì)分析工作提供堅(jiān)實(shí)依據(jù)。最后，分析方法驗(yàn)證必須嚴(yán)格參照技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)靈敏度以及其他重要屬性展開(kāi)嚴(yán)格檢驗(yàn)。

三、結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，仿制藥物上市時(shí)間長(zhǎng)，藥品風(fēng)險(xiǎn)控制工作不可或缺。因此，相關(guān)部門(mén)和人員需嚴(yán)格按照仿制藥物有關(guān)物質(zhì)文獻(xiàn)分析方法展開(kāi)一致性評(píng)價(jià)，明確相關(guān)文獻(xiàn)中的重要提示，將明確藥品安全性問(wèn)題作為有關(guān)物質(zhì)研究的出發(fā)點(diǎn)，將提高藥品質(zhì)量控制有效性作為落腳點(diǎn)，逐漸加強(qiáng)藥品質(zhì)量控制，優(yōu)化提升產(chǎn)品質(zhì)量安全，對(duì)仿制藥的高水平研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳宇，蘭毅鵬，黃哲.藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)模型的構(gòu)建與實(shí)證研究[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，38（07）：731-737.

[2]陳海波. 讓人放心的仿制藥離不開(kāi)一致性評(píng)價(jià)這一環(huán)[N]. 光明日?qǐng)?bào)，2021-07-11（006）.

[3]李穎儀.仿制藥一致性評(píng)價(jià)中有關(guān)物質(zhì)研究的思考[J].心血管外科雜志（電子版），2018，7（04）：833.

[4]周立春.仿制藥一致性評(píng)價(jià)中有關(guān)物質(zhì)研究的思考[J].藥學(xué)進(jìn)展，2016，40（12）：924-927.