C反應(yīng)蛋白、白蛋白及其比值與潰瘍性結(jié)腸炎疾病活動(dòng)度的相關(guān)性分析

古麗不斯旦·吾守爾，商 建，李 瑾

1. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院消化內(nèi)科（武漢 430071）

2. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科（廣州 510150）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以黏液膿血便、腹瀉、腹痛為主要臨床表現(xiàn)的慢性復(fù)發(fā)性腸道炎癥，可累及直腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸，病情輕重與病變范圍、臨床分型及病期等有關(guān)[1]，其疾病活動(dòng)度及嚴(yán)重程度是醫(yī)生制定合理的治療方案和評(píng)估疾病預(yù)后的主要依據(jù)。目前UC活動(dòng)度的診斷主要依靠臨床癥狀、結(jié)腸鏡檢查和活組織病理檢查，而結(jié)腸鏡檢查作為一種侵入性檢查手段，費(fèi)用較貴，且需行腸道準(zhǔn)備，有一定的局限性，因此合理應(yīng)用非侵入性的生物標(biāo)志物輔助評(píng)估疾病嚴(yán)重程度具有重要意義。目前已有不少研究表明多種無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rat，ESR），糞便鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin，F(xiàn)C）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）等對(duì)UC疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重程度具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為臨床參考指標(biāo)[2-6]。UC是慢性腸道炎癥，大多數(shù)患有炎癥相關(guān)性疾病的患者存在急慢性消耗，白蛋白（albumin，ALB）是臨床上常用的一種評(píng)估機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)，可間接反映疾病引起的消耗程度。同時(shí)，C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值（CRP/ALB ratio，CAR）是一種新近發(fā)現(xiàn)的炎癥預(yù)后評(píng)估指標(biāo)，已顯示出對(duì)急性呼吸窘迫綜合征、急性腎損傷、急性心肌梗死、惡性腫瘤、感染性疾病等疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[7]，但在UC疾病活動(dòng)度方面的研究鮮有報(bào)道。因此，本研究分析了CRP、ALB、CAR 對(duì)UC疾病活動(dòng)度的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集武漢大學(xué)中南醫(yī)院2017年3月至2019年5月收治的UC患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)內(nèi)鏡及組織病理學(xué)確診的UC患者；②臨床資料齊全，入院治療前完成CRP、ALB等常規(guī)生化檢查，住院期間完成結(jié)腸鏡檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有血液系統(tǒng)疾病、糖尿病、惡性腫瘤、慢性肝臟疾病、心腎功能不全、急性感染狀態(tài)、自身免疫性疾病、獲得性或先天性免疫缺陷；②3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑；③1周內(nèi)使用過(guò)非甾體類抗炎藥。診斷和治療均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組制定的共識(shí)意見[8]。同時(shí)選取健康體檢者 100名作為對(duì)照組。本研究獲我院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，并取得患者知情同意。

1.2 資料收集

所有患者入院治療前空腹取肘靜脈血3～5 mL,采用美國(guó)雅培全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)CRP、ALB水平并計(jì)算CAR，同時(shí)獲取健康體檢者CRP、ALB數(shù)據(jù)。收集納入對(duì)象的年齡、性別、身高、體重、既往史等一般臨床資料及UC患者結(jié)腸鏡檢查報(bào)告。UC患者疾病活動(dòng)度及嚴(yán)重程度采用改良Mayo評(píng)分系統(tǒng)判斷，包括排便次數(shù)、便血情況、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)、醫(yī)師總體評(píng)價(jià)四項(xiàng)指標(biāo)，每項(xiàng)評(píng)分0～3分，總分0～12分。總評(píng)分≤2分且無(wú)單個(gè)評(píng)分＞2分為緩解期，3～5分為輕度活動(dòng)期，6～10分為中度活動(dòng)期，11～12分為重度活動(dòng)期[9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。非參數(shù)的兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，采用Bonferroni法調(diào)整檢驗(yàn)水平進(jìn)行事后多組間的兩兩比較。計(jì)數(shù)資料的組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的相關(guān)性采用 Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)分析，構(gòu)建受試者工作特征曲線（ROC曲線） ，計(jì)算CRP、ALB、CAR最佳臨界值及曲線下面積，取約登指數(shù)最大值對(duì)應(yīng)臨界值為cutoff值，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入100例UC患者，其中男性 68 例，女性 32例，平均年齡42.46±13.10歲。根據(jù)Mayo評(píng)分系統(tǒng)，100例UC患者中包括疾病緩解期12例、輕度活動(dòng)期25例、中度活動(dòng)期43例、重度活動(dòng)期20例。健康對(duì)照組100例，其中男性 57 例，女性 43 例，平均年齡44.75±11.71 歲。兩組間在性別、年齡方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 UC組與健康對(duì)照組間各指標(biāo)的比較

UC患者CRP、CAR顯著高于健康對(duì)照組，而ALB顯著低于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），如表1所示。

表1 UC組與健康對(duì)照組間CRP、ALB、CAR的比較（M，IQR）Table 1. Comparison of CRP、ALB、CAR between UC group and control group（M，IQR）

2.3 不同活動(dòng)度UC患者間各指標(biāo)的比較

不同活動(dòng)度UC患者中CRP、ALB、CAR差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），結(jié)果見表2。對(duì)CAR進(jìn)行組間兩兩比較，重度活動(dòng)期CAR高于緩解期及輕、中度活動(dòng)期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正后P＜0.008），但緩解期、輕度活動(dòng)期、中度活動(dòng)期組間CAR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正后P≥0.008），如表3所示。

表2 不同活動(dòng)度UC患者間CRP、ALB、CAR的比較（M，IQR）Table 2. Comparison of CRP、ALB、CAR in different activity of UC（M，IQR）

表3 UC患者不同分期CAR的比較Table 3. Comparison of CAR in different activity of UC

2.4 相關(guān)性分析

CRP、CAR與改良Mayo 評(píng)分存在正相關(guān)性，其相關(guān)系數(shù)分別為0.546、0.559，而ALB水平與改良Mayo評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.448，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），結(jié)果見表4。

表4 CRP、ALB、CAR與改良Mayo 評(píng)分的關(guān)系Table 4. Correlation of modified Mayo score with CRP、ALB and CAR

2.5 ROC曲線分析

CRP、ALB、CAR診斷UC疾病活動(dòng)度的AUC分別為 0.764[95% CI( 0.642，0.886）]、0.726[95% CI （0.598，0.854）] 、0.773[95% CI（0.653，0.894）]。CRP cut-off 取值為 7.15時(shí)，CRP診斷UC活動(dòng)度的靈敏度和特異度分別為60.2%和83.3%；ALB cut-off 取值為 37.95時(shí)，ALB診斷UC活動(dòng)度的靈敏度和特異度分別為65.9%和83.3%；CAR cut-off取值為0.35時(shí)，CAR診斷UC活動(dòng)度的靈敏度和特異度分別為44.3%和100%。CAR對(duì)UC患者疾病活動(dòng)度的診斷特異度優(yōu)于CRP、ALB（表5、圖1）。

圖1 CRP、ALB、CAR判斷UC疾病活動(dòng)度的ROC曲線Figure 1. ROC for CRP、ALB、CAR in the diagnosis of disease activity UC

表5 CRP、ALB、CAR診斷UC活動(dòng)度的ROC分析Table 5. ROC analysis of CRP、ALB and CAR in the diagnosis of UC disease activity

3 討論

UC是一類慢性非特異性腸道炎癥，起病隱匿，病程長(zhǎng)，伴隨著臨床復(fù)發(fā)、緩解交替的終身過(guò)程，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量，其治療以促進(jìn)腸道黏膜愈合及維持臨床緩解，改善遠(yuǎn)期預(yù)后為目標(biāo)。UC診療過(guò)程中需要定期行內(nèi)鏡檢查來(lái)監(jiān)測(cè)腸道黏膜愈合情況，因其為侵入性操作，費(fèi)用較高，難以普及，因此采用簡(jiǎn)便的血清學(xué)指標(biāo)判斷UC活動(dòng)度及嚴(yán)重程度具有重要臨床意義。本研究探究了CRP、ALB、CAR作為一種新的指標(biāo)來(lái)評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的價(jià)值。

多項(xiàng)研究顯示ALB、CRP可能與炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）腸道黏膜愈合具有相關(guān)性[10-11]，CRP為臨床上常用的炎癥反應(yīng)因子，是機(jī)體受炎癥刺激時(shí)由肝臟產(chǎn)生的急性期蛋白，目前普遍作為IBD疾病活動(dòng)度的評(píng)估指標(biāo)，本研究顯示UC患者CRP水平顯著高于健康對(duì)照組，活動(dòng)期UC患者CRP水平較緩解期UC患者顯著升高，且與UC疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)，對(duì)判斷UC活動(dòng)性及嚴(yán)重程度有預(yù)測(cè)價(jià)值，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果基本一致[12-13]。

Khan等研究結(jié)果表明ALB可作為初診UC患者臨床病程的預(yù)測(cè)指標(biāo)[14]。ALB主要由肝臟合成，受腸道炎癥及機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的影響，其不僅是營(yíng)養(yǎng)水平指標(biāo)，亦可作為IBD疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示UC患者ALB水平明顯低于健康對(duì)照組，活動(dòng)期UC患者ALB水平低于緩解期組，且在不同活動(dòng)度的UC患者間存在差異，與改良Mayo評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示ALB水平越低，UC患者疾病嚴(yán)重程度越高。

CAR作為一種新型的炎癥嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)，目前在肝癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等癌癥的預(yù)后評(píng)估中應(yīng)用較多[15-17]，而在IBD中應(yīng)用的研究資料有限。有研究表明UC患者CAR與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)[18]。Matthew等研究發(fā)現(xiàn)CAR是急性重癥UC患者中結(jié)腸切除高風(fēng)險(xiǎn)者的有效鑒別指標(biāo)[19]。Chen等研究顯示，當(dāng)CAR＞0.18時(shí)，診斷UC內(nèi)鏡活動(dòng)度的靈敏度為67.8% ，特異度為86.7%，AUC為0.827，因此認(rèn)為CAR是判斷UC內(nèi)鏡活動(dòng)度的可靠指標(biāo)[20]。本研究結(jié)果顯示，UC 患者CAR明顯高于健康對(duì)照組，與緩解期及輕中度活動(dòng)期UC患者相比，重度活動(dòng)期UC患者CAR顯著升高，且與改良Mayo評(píng)分呈正相關(guān)，對(duì)判斷UC疾病活動(dòng)度亦有良好價(jià)值，優(yōu)于CRP、ALB獨(dú)立評(píng)價(jià)的診斷效能，且其特異度高。

綜上所述，CAR綜合參考了機(jī)體炎癥程度和營(yíng)養(yǎng)狀況，具有良好的診斷和評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的價(jià)值，或可成為評(píng)估UC疾病活動(dòng)度的簡(jiǎn)便、價(jià)廉、無(wú)創(chuàng)的臨床參考指標(biāo)。本研究存在一定不足，首先本研究是一項(xiàng)單中心的回顧性研究，其次納入的病例數(shù)少，未探究不同臨床類型、不同病程及不同病變范圍UC患者間各指標(biāo)的相互關(guān)系。因此，未來(lái)可進(jìn)一步開展大樣本多中心研究來(lái)證實(shí)CAR在UC診斷中的價(jià)值。