賈宏信,蘇米亞,陳文亮,齊曉彥,揭 良
(上海乳業(yè)生物工程技術(shù)研究中心,乳業(yè)生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,光明乳業(yè)股份有限公司乳業(yè)研究院,上海 200436)
魚油是從海洋生物中提取的一種多不飽和脂肪酸(PUFA),其主要的生理活性成分是 n-3 PUFAs(主要為二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA))。EPA和 DHA 是人體必需脂肪酸,也是高度不飽和脂肪酸,在人體不能自行從頭合成,只能從食物中攝取或從膳食植物來源的α-亞麻酸微量轉(zhuǎn)化而來[1]。EPA和DHA 在體內(nèi)可以衍生出一類具有抗炎、抗血管硬化、抗血栓和抗心律失常特性的二十碳體,并且其衍生過程與另一類具有促炎、促血栓作用二十碳體的衍生過程(由二十碳四烯酸(AA)衍生)存在競爭關(guān)系[2]。大量的臨床數(shù)據(jù)證實(shí),膳食魚油(EPA 和DHA)具有減少促炎細(xì)胞因子[3],顯著降低炎性衰老相關(guān)因子(如血清 IL-6、TNF-α及 CRP)[4]水平的作用,對炎性衰老相關(guān)疾病,如心血管疾病[5?6]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[3]、2 型糖尿病[7]和認(rèn)知障礙[8?9]等具有積極預(yù)防或協(xié)助治療效果。本文就膳食魚油對中老年炎性衰老及相關(guān)疾病的有益作用展開綜述。
DHA 和EPA 天然存在于在魚油中,它們通常被認(rèn)為是抗炎營養(yǎng)物質(zhì),對炎癥性疾病有抵抗作用。DHA 和EPA 在體內(nèi)的抗炎作用的主要機(jī)理是它們在體內(nèi)可以衍生出具有抗炎作用的二十碳體,如白三烯B5、C5、D5、E5,消退素E1、E2、D1、D2,前列腺素E3、D3等促消退介質(zhì)。并能競爭抑制花生四烯酸衍生促炎介質(zhì),如前列腺素I2、E2、F2、D2,白三烯A4、B4、C4、D4等。
α-亞麻酸(ALA,C18:3 n-3)和亞油酸(LA,C18:2 n-6)為人體必需脂肪酸,是人體需要但不能自身合成的脂肪酸,必須依賴食物提供,在體內(nèi)可分別轉(zhuǎn)化生成EPA、DHA 和二十碳四烯酸(AA)[1]。據(jù)報(bào)道,體內(nèi)由ALA 轉(zhuǎn)化生成EPA 和DHA的轉(zhuǎn)化效率不高,且存在個體差異,總體上魚類低消費(fèi)人群的轉(zhuǎn)化效率高于其他人群[10],而正常健康人群攝入的ALA僅有2%~9% 可轉(zhuǎn)化為DHA,5%~21%可轉(zhuǎn)化為EPA[11]。另外,由于EPA、DHA的合成代謝和AA的合成代謝共用一套去飽和酶和延長酶(△6去飽和酶、△5去飽和酶與延長酶)(圖1),因此在體內(nèi)由LA 合成AA的代謝會和由ALA 合成EPA、DHA的代謝存在競爭關(guān)系,而作為前體物質(zhì)的LA 和ALA,以及代謝產(chǎn)物AA、EPA、DHA 及酶的數(shù)量都會對整個合成代謝產(chǎn)生影響[1]。
圖1 n-6、n-3 多不飽和脂肪酸的體內(nèi)代謝及衍生Fig.1 Metabolism and derivation of n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids in vivo
體內(nèi)n-3 和n-6 多不飽和脂肪酸的代謝競爭主要是EPA 和DHA 與AA的競爭,尤其是EPA 與AA之間的競爭[12]。EPA 是AA的類似物,兩者均是合成二十碳脂肪酸衍生物的前體。二十碳脂肪酸衍生物指由花生四烯酸和其他C20 多不飽和脂肪酸的氧合衍生所得的二十碳體,包括前列腺素(prostaglandins,PGs)、血栓素(thromboxanes,TX)、消退素(resolvins,Rv)、白三烯(leukotrienes,LTs)和其他氧化衍生物等[3]。其中可通過脂肪氧化酶(COX)合成PGs、TXs,經(jīng)過環(huán)氧化酶(LO)生成LTs、Rv 等[11](圖1)。EPA 與AA的競爭主要體現(xiàn)在對LO 和COX的競爭結(jié)合上,EPA 與AA 競爭結(jié)合LO 能抑制AA 產(chǎn)生白三烯B4(LTB4)、白三烯C4(LTC4)、白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4),同時促使自身增加生成白三烯B5(LTB5)、白三烯C5(LTC5)、白三烯D5(LTD5)和白三烯E5(LTE5)[13];而EPA 與AA 競爭結(jié)合COX 可減弱AA 生成PGI2、PGE2、PGF2、PGD2、血栓素A2(ThromboxaneA2,TxA2),同時AA的反競爭作用又可減弱EPA 生成PG3和TX3等衍生物。DHA 與AA、EPA的競爭也是主要體現(xiàn)在對LO 和COX的競爭結(jié)合上,DHA 不是哺乳動物前列腺素的前體脂肪酸,不能被代謝生成PGs,但是DHA 能和LO 結(jié)合,抑制LO的活性,既競爭性抑制AA 被LO 代謝為PGI2和PGE2,同時競爭性抑制EPA 被LO 代謝為PGE3和PGD3,而其自身可在LO的作用下生成消退素D1(RvD1)和DHA-derived protectin1(PD1)[13?15]。
n-6 花生四烯酸在COX 酶作用下合成的2 系PGs(PGI2、E2、F2和D2)、TXA2及在LO 酶作用下合成的4 系LTs(LTA4、B4、C4、D4和E4)具有促炎癥作用,而在LO 酶作用下合成的LXA4和LXB4以及在COX 酶作用下合成的AT-LXs 具有炎癥促消退作用。n-3 PUFA 代謝產(chǎn)生的EPA 和DHA 則可合 成 LTB5、LTC5、LTD5、LTE5、RvE1、RvE2、RvD1、RvD2、PD1等促消退介質(zhì)[1,7,13,16?18](圖1)。如圖1 所示,環(huán)氧合酶(COX)主要促進(jìn)花生四烯酸產(chǎn)生2 系PGs 和TXs,在炎癥細(xì)胞中COX-2 會被誘導(dǎo)產(chǎn)生,并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)PGs的升高。其中,由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可大量產(chǎn)生PGE2和PGF2,由中性粒細(xì)胞可適量產(chǎn)生PGE2,由肥大細(xì)胞可產(chǎn)生PGD2。區(qū)別于COX的作用,5-脂氧合酶(5-LOX)可促進(jìn)花生四烯酸代謝產(chǎn)生4 系LTs。其中中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都可產(chǎn)生LTB4,而肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞可趨于產(chǎn)生LTC4、D4和E4[3]。
PGE2有促炎作用,包括引起發(fā)熱、增加血管通透性和血管擴(kuò)張,以及增強(qiáng)其他藥物引起的疼痛和水腫。PGE2可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞COX-2 mRNA 表達(dá),從而上調(diào)COX-2 水平,并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子IL-6[18]。另外,4 系的LTs 也具有較強(qiáng)的促炎癥作用,具體表現(xiàn)為LTB4可增加血管通透性,增強(qiáng)活性氧的生成和炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1 和IL-6的產(chǎn)生;半胱氨酰-LTs(LTC4、D4和E4)也可增加血管通透性,促進(jìn)過敏反應(yīng)。需要注意的是,盡管花生四烯酸衍生的二十烷類物質(zhì)總體上表現(xiàn)為促炎作用,但其中一些衍生物也表現(xiàn)為抗炎作用,如LXA4和LXB4[19]。另一方面,PGE2也被證明可通過抑制5-LOX 活性,來減少炎癥性4-系列LTs的產(chǎn)生,并誘導(dǎo)15-LOX 促進(jìn)具有抗炎作用LXs的生成[20]。
炎性衰老(inflammaging)是指機(jī)體隨增齡出現(xiàn)的長期慢性促炎癥反應(yīng)進(jìn)行性升高的狀態(tài)[21]。炎性衰老有一顯著特征即衰老機(jī)體隨增齡出現(xiàn)炎癥穩(wěn)態(tài)失衡,細(xì)胞和機(jī)體逐漸向促炎過程傾斜,如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及 C 反應(yīng)蛋白(CRP)等含量增高,抗炎作用日益減弱,最終表現(xiàn)為慢性炎癥狀態(tài)。炎性衰老與多種老年疾病相關(guān),如心血管疾病、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、阿爾茲海默癥(AD)、2 型糖尿病以及癌癥等[22?23]。因此,適當(dāng)降低中老年人群的炎性因子水平,有助于這一人群慢性疾病的預(yù)防與控制。而隨著對魚油的深入研究發(fā)現(xiàn),膳食攝入魚油可以有效地降低中老年人群的IL-6、IL-1、TNF-α及 CRP 水平(表1)。
表1 魚油與炎性衰老相關(guān)因子Table 1 Fish oil and inflammatory aging related factors
血脂異常表現(xiàn)為總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低[32]。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,中國≥18 歲人群血脂異常的患病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢,2002 年、2010 年、2011 年和2012 年患病率分別為18.60%、33.97%、39.91%和40.40%[33],且2020 年報(bào)道山東37160 例健康體檢者出現(xiàn)血脂異常率仍高達(dá)41.1%[32]。血脂異常是中老年人群患心腦血管疾病、糖尿病和高血壓等慢性疾病的重要危險因素。多年來,膳食魚油被大量臨床數(shù)據(jù)證明具有改善人體血脂健康的作用。如對于國外人群的兩個薈萃分析表明,高血脂人群服用魚油(每日攝入3.25 g EPA 和/或DHA)可顯著降低血清TG 水平[5];另外,研究也顯示魚油補(bǔ)充對透析患者血清TG 和TC 水平有降低作用[34]。
臨床及調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,膳食魚油對于中國健康人群、心血管亞健康人群、糖尿病人群、血脂異常人群均具有促進(jìn)血脂健康作用,這一促進(jìn)作用體現(xiàn)為對血清 EPA、DHA 和HDL-C 水平的升高作用,及對TC、LDL-C 和TG的降低作用[35?40]。代小維等[35]針對40~75 歲廣州市健康市民的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,膳食EPA+DHA 攝入量與TG 及HDL-C 呈線性負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05),且在我國特定膳食條件下,適量增加膳食 EPA 和 DHA 攝入量(達(dá)到200 mg/d),即可觀察到其對血脂的有益效應(yīng)。進(jìn)一步的,毛燕艷[36]和李婷欣[37]等針對中國亞健康人群的魚油膳食干預(yù)表明,魚油干預(yù)能使亞健康人群的TC、LDL-C 和TG 水平較干預(yù)前顯著降低(P<0.05),并且還能使亞健康評分、BMI 等指標(biāo)得到改善。魚油對老年 2 型糖尿病患者糖脂代謝的影響數(shù)據(jù)[38]顯示,n-3 多不飽和脂肪酸能調(diào)節(jié) 2 型糖尿病老年患者的脂代謝(血清EPA、DHA、HDL-C 水平提高,TG 水平降低),并對胰島素敏感性(血清空腹胰島素降低)和內(nèi)臟肥胖有一定的改善作用。另外,血脂異常人群的臨床試驗(yàn)(交叉試驗(yàn))[39]則表明,魚油干預(yù)可以明顯改善血脂異常人群血脂水平,用深海魚油干預(yù)血脂異常人群3 個月(每日早中晚各服用2 粒,每粒含EPA 180 mg+DHA 120 mg),與對照組相比,深海魚油干預(yù)組人群血脂水平有明顯的改善,其中血清中 EPA(P=0.001)和DHA(P=0.001)濃度均顯著升高,血清 TC(P=0.003)、TG(P=0.003)和 LDL(P=0.020)呈顯著性下降。以上數(shù)據(jù)顯示,魚油對于人體血脂健康的有益作用數(shù)據(jù)較為充分,且這種作用與調(diào)節(jié)血脂中異常指標(biāo)相關(guān),如降低人體血清TC、LDL-C、TG 水平和升高HDL-C 水平。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一個累及周圍關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)性炎癥性的自身免疫病。其特征為對稱性、多個周圍性關(guān)節(jié)的慢性炎癥病變,臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能下降,病變呈持續(xù)、反復(fù)發(fā)作的過程[41]。病理學(xué)RA的發(fā)生是多面性的,涉及T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子的相互作用,其中IL-6、TNF-α是這一過程中最直接涉及的細(xì)胞因子[20,42?43]。Mir 等[3]在其專著中曾系統(tǒng)綜述了n-3 脂肪酸對于RA 作用的19 篇臨床文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)n-3 脂肪酸(來源于魚油)在改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)壓痛、晨僵持續(xù)時間、關(guān)節(jié)腫脹、疲勞時間、Ritchie 關(guān)節(jié)指數(shù)、握力等方面具有明顯作用,且魚油的攝入可以適當(dāng)降低患者抗炎藥的使用量。
魚油對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的改善作用,不但能在西方飲食的模式下起作用,而且在抗炎飲食及中國飲食模式下也被證明具有明顯的改善作用。雙盲交叉研究顯示,膳食魚油(每d 30 mg/kg 體重),可顯著減少正常西方飲食(WD)和抗炎飲食(AID,限制花生四烯酸每日攝入量低于90 mg)關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)壓痛和腫脹指數(shù),并可降低血清中LTB4,11-TXB2、前列腺素代謝物、TNF-α和IL-1β的水平[44]。針對中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的隨機(jī)對照研究[41,45](n=60,病程1~5 年)表明,用魚油干預(yù) RA 患者 12 周(每日攝入EPA 1.8 g+DHA 1.2 g),可改善 RA 患者病情,提高直觀模擬標(biāo)度尺疼痛評分(VAS),降低晨僵時間(MST),并可顯著降低(與大豆油對照組相比)RA 病人的血脂(TG、LDL-C)和炎性因子CRP的水平。綜上,膳食魚油的確有助于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的病情癥狀減輕,如減輕關(guān)節(jié)壓痛、晨僵持續(xù)時間、關(guān)節(jié)腫脹等,且這種作用與膳食魚油降低炎性衰老因子IL-1、TNF-α及CRP的作用有關(guān)。
研究發(fā)現(xiàn),血漿和膳食DHA 與阿爾茲海默癥(AD)有顯著的關(guān)聯(lián),相比于血漿DHA 水平較低的人群,DHA 水平最高的人患AD的風(fēng)險可降低65%,患AD的風(fēng)險可降低60%[46]。魚油的有利作用可能是因?yàn)镈HA 是腦磷脂的主要成分,膳食魚油可以提高腦磷脂中n-3 比例,及有助于調(diào)節(jié)腦葡萄糖的攝取、離子傳輸、信號傳輸、神經(jīng)遞質(zhì)釋放(攝取)與隔離自由基,防止氧化應(yīng)激有關(guān)[47?48]。Dangour 等[8]對867 名老年人的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明,習(xí)慣性食用富含n-3 PUFA的魚類,與較好的認(rèn)知功能、較慢的認(rèn)知衰退速度有關(guān),高魚油攝入可以改善老年人的認(rèn)知功能。對40 名健康的中老年(51~72 歲)進(jìn)行的隨機(jī)對照交叉研究顯示,每d 補(bǔ)充魚油3 g(連續(xù)5 周)能顯著改善受試者的認(rèn)知[9]。但也有研究結(jié)果并不支持魚油補(bǔ)充可以防止健康、超重及肥胖癥中老年人認(rèn)知能力下降[49?50]。
而進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),DHA 和EPA的攝入有利于輕度認(rèn)知障礙(MCI)老年人的精神健康,可以減少抑郁癥狀和發(fā)展為AD的風(fēng)險。Sinn 等[51]研究結(jié)果顯示,患有MCI的老年人(n=50,年齡>65 歲)每天補(bǔ)充DHA(1.55 g DHA+0.40 g EPA),或EPA(1.67 g EPA+0.16 g DHA)或亞油酸(2.2 g)6 個月,補(bǔ)充DHA和EPA的組別人群抑郁狀況得到明顯改善,并且DHA 補(bǔ)充組的老年人的語言流暢性得到了顯著提高。更大樣本(n=240)的研究[52]也顯示,患有MCI的老年人(>65 歲)每天補(bǔ)充DHA2 g 12 個月其血漿DHA 水平顯著高于對照組(補(bǔ)充玉米油),并且受試者的認(rèn)知功能得到了顯著改善,海馬萎縮進(jìn)程得到了明顯的減緩?;谝延醒芯康臄?shù)據(jù)可知,魚油對于健康人群認(rèn)知水平的改善或認(rèn)知功能衰退的減緩作用結(jié)果并不一致,而對患有MCI的老年人認(rèn)知水平的改善與減少老年人的抑郁癥狀,減緩海馬萎縮進(jìn)程等相關(guān),但具體的改善機(jī)理及作用機(jī)理,目前尚無明確的結(jié)論。
2020 年最新報(bào)道顯示,我國居民隨著年齡的增長2 型糖尿病患病率隨之增加,中國近一半成人血糖異常,成人居民2 型糖尿病患病率高達(dá)12.8%,糖尿病前期患病率高達(dá)35.2%[53]。2 型糖尿病的重要特征是存在糖脂代謝紊亂,機(jī)體存在胰島素抵抗(IR)。因此,改善糖脂代謝,消除或改善胰島素抵抗是防治糖尿病有效手段之一。研究表明膳食攝入魚油具有改善脂糖代謝,提高中老年人群的脂聯(lián)素(adiponectin)水平,增強(qiáng)胰島素敏感性的作用[54?55]。血漿脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì),具有調(diào)節(jié)脂糖代謝、能量平衡、抗炎、胰島素增敏等作用,當(dāng)血漿脂聯(lián)素含量降低時,會加速 2 型糖尿病的形成及病情進(jìn)展[55]。
基于14 篇安慰劑-隨機(jī)照實(shí)驗(yàn)的薈萃分析[7]顯示,膳食魚油可以適當(dāng)提高人體的脂聯(lián)素水平0.37 μg/mL。這一薈萃分析的人群地域分布廣(來自11 個國家,丹麥、瑞典、法國、韓國、英國、墨西哥、澳大利亞、冰島、意大利、挪威和美國),且人群健康狀態(tài)覆蓋全(其中有5 篇為超重人群研究,3 篇高脂血癥人群研究,2 篇健康人群研究,1 篇非酒精性脂肪肝人群研究,1 篇健康嬰幼兒研究,1 篇多囊卵巢綜合征,1 篇糖尿病人群研究),說明總體上魚油補(bǔ)充可以提高人體的脂聯(lián)素水平。另外,有關(guān)魚油補(bǔ)充對于中國中老年人脂聯(lián)素水平的影響研究顯示,健康成人每日補(bǔ)充魚油膠囊2 ?;蛘呤? 粒(每粒膠囊含182 mg EPA+129 mg DHA)12 周,與對照組相比可使血清脂聯(lián)素顯著上升,血糖顯著下降[54]。
膳食魚油對超重和肥胖癥中老年人群(非糖尿病患者)的研究則表明,膳食魚油可以降低糖原合酶激酶(GSK-3)、空腹胰島素和HOMA-IR 水平的作用[56?57],提示膳食魚油可能有利于糖尿病患者的健康。但是膳食魚油對于糖尿病人改善作用目前還缺乏有效的臨床數(shù)據(jù)支撐,有限的數(shù)據(jù)也僅能體現(xiàn)在其對脂聯(lián)素水平的提高、胰島素敏感性(HOMA-IR)改善和體脂組成的改善上[31,58?59]。如,Kabir 等[59]的RCT 研究顯示,糖尿病人(n=27,平均年齡55 歲)膳食魚油(含1.8 g n-3 PUFAs)2 個月,可以提高其脂聯(lián)素水平(從5.9 提升至6.4 μg/mL,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義),并降低一些脂肪組織炎癥相關(guān)基因的表達(dá)。進(jìn)一步的,Mansoori等[58]研究顯示,魚油對于糖尿病人的作用并無基因型差異,魚油補(bǔ)充(每日2.4 g 魚油,含400 mg EPA和1450 mg DHA)可以提高Pro12Ala 攜帶者和非攜帶者糖尿病患者的脂聯(lián)素水平,并可顯著降低糖尿病人的腰圍、體脂質(zhì)量、體脂百分比和內(nèi)臟脂肪水平。而對超重和/或肥胖并伴隨高甘油三酯血癥的2 型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)[31],膳食魚油可以改善其胰島素敏感性,并降低其空腹血糖水平,但是對其胰島素水平無顯著作用。以上臨床試驗(yàn)顯示膳食魚油對于糖尿病患者改善作用未表現(xiàn)出一致的、積極的治療效果,可能是與試驗(yàn)樣本量較小及糖尿病人本身機(jī)體健康不佳(常伴有高血壓、血脂紊亂等心腦血管病變)有關(guān)。
綜上所述,魚油在支持老年人健康方面具有明顯的作用,特別是在降低炎性衰老因子,改善炎性衰老相關(guān)疾病血脂異常和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面具有積極的臨床效果。具體表現(xiàn)為,膳食魚油可有效降低中老年人群衰老因子IL-6、IL-1、TNF-α和CRP 水平;顯著升高中老年人群的血清EPA、DHA 和HDL-C水平及顯著降低血漿TC、TG 和LDL-C 水平;有效改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛、晨僵持續(xù)時間和關(guān)節(jié)腫脹等作用。但是,在認(rèn)知功能和糖尿病改善方面,目前的臨床數(shù)據(jù)尚不充分(相比與血脂調(diào)節(jié)和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎改善),僅表現(xiàn)為可以減少老年人的抑郁癥狀和發(fā)展為阿爾茲海默癥的風(fēng)險,可以有助于糖尿病人體脂組成的改善和脂聯(lián)素水平的提高,尚未給出直接的、積極的相關(guān)改善證據(jù)。因此,未來膳食魚油對于中老年人的健康作用,特別是認(rèn)知障礙、糖尿病等炎性衰老相關(guān)疾病的臨床研究還需要進(jìn)一步完善,以明確膳食魚油與中老年人群的健康關(guān)系及相對應(yīng)的適宜劑量。