恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙肝肝硬化腹水療效及安全性 的Meta分析

龐華珍，劉旭東，唐艷芳，劉容，劉麗，童汪霞

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院肝病科，廣西 南寧 530011)

0 引言

肝硬化通常是由多年的慢性肝損傷引起的，它的特點(diǎn)是實(shí)質(zhì)纖維化和結(jié)節(jié)性，這干擾了肝臟的合成、代謝和排泄功能[1]。而造成慢性肝損傷的很大一部分原因是由于乙肝病毒感染。每年約有2%-5%的乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)的代償性肝硬化患者發(fā)生失代償[2]，腹水作為肝硬化最常見(jiàn)的并發(fā)癥，其機(jī)制是由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在內(nèi)臟循環(huán)明顯的血管擴(kuò)張反應(yīng)中活性增加而引起的腎鈉潴留增加而引起的，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量較差[3]。乙型肝炎病毒相關(guān)性肝硬化的抗病毒治療目標(biāo)是改善肝病的嚴(yán)重程度，改善臨床癥狀和生活質(zhì)量并延長(zhǎng)患者的生存期[2]。盡管存在局限性，但在乙型肝炎相關(guān)性肝硬化患者中使用核苷類(lèi)抗病毒藥治療仍可以預(yù)防肝硬化并發(fā)癥的發(fā)展。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)恩替卡韋聯(lián)合前列地爾可有效改善乙肝肝硬化腹水患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量[4]。因此，本研究旨在評(píng)估恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙肝肝硬化腹水的療效，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索相關(guān)臨床研究及所納入研究的參考文獻(xiàn)，檢索范圍為自建庫(kù)至2020年10月。數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)，針對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)采用相應(yīng)的檢索策略和檢索式，英文數(shù)據(jù)庫(kù)主要檢索詞有hepatitis B、cirrhosis、ascites、Entecavir、Alprostadil、Prostaglandin E1；中文數(shù)據(jù)庫(kù)主要檢索詞有乙肝、肝硬化、腹水、恩替卡韋、前列地爾、前列腺素E1等，采取主題詞結(jié)合自由詞的檢索方式，并檢索參考文獻(xiàn)，擴(kuò)大檢索范圍。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)全文發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究；(2)研究人群為伴有腹水的乙肝肝硬化患者；(3)試驗(yàn)組的干預(yù)措施為恩替卡韋聯(lián)合前列地爾；(4)對(duì)照組的干預(yù)措施為恩替卡韋；

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)摘要、綜述、回顧性研究以及未發(fā)表的資料；(2)原始研究數(shù)據(jù)不完整或不提供統(tǒng)計(jì)學(xué)資料的研究；(3)樣本量小于25。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：(1)總有效率；(2)AST；(3)ALT；(4)Tbil；(5)Cr；(6)BUN次要結(jié)局指標(biāo)：(1)不良反應(yīng)發(fā)生率；(2)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率；(3)HBV-DNA。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2名研究者采用Excel表格獨(dú)立提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧，則通過(guò)討論或咨詢第三方協(xié)助判斷。提取資料如下。(1)基本信息：作者信息、出版時(shí)間、納入樣本數(shù)、研究對(duì)象的基本資料；(2)干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；(3)結(jié)局指標(biāo)。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用改良JADAD評(píng)分對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生：恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分，未使用0分；(2)不清楚1分，不恰當(dāng)0分；(3)盲法：恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分；(4)撤出與退出，描述則為1分，未描述為0分。記分為0~7分，0~3分為低質(zhì)量研究，4~7分為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man5.3軟件進(jìn)行分析，首先用P值及I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估納入研究的異質(zhì)性。P>0.1且I2<50%時(shí)認(rèn)為無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；P<0.1，I2≥50%時(shí)認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析找出其異質(zhì)性的來(lái)源。若其異質(zhì)性值較大，可采用描述性分析方法。非連續(xù)性變量的結(jié)果以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間(95%CI)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢索出72篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文題、摘要及全文后，共納入相關(guān)文獻(xiàn)14篇[5-18]，全部為中文文獻(xiàn)?？偣布{入1334例，試驗(yàn)組和對(duì)照組各667例。具體文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納文獻(xiàn)采用改良Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量，有兩篇文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)，余文獻(xiàn)均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，9項(xiàng)研究均提及隨機(jī)分組，1項(xiàng)研究采用抽簽法，4項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法。2項(xiàng)研究提及采用雙盲法，全部研究均未提及分配隱藏和退出或失訪。具體見(jiàn)表2。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率

共納入14項(xiàng)RCT研究[5-18]，通過(guò)meta分析可知研究間存在同質(zhì)性(I2=0%，P=0.90)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.29,95%CI(1.22,1.36)，P<0.00001](見(jiàn)圖2)。

圖2 總有效率森林圖

2.3.2 AST

共納入9項(xiàng)研究[5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,18]，研究間存在同質(zhì)性(I2=0%，P=0.54)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙肝肝硬化腹水患者可以降低AST，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-22.31,95%CI(-23.67,-20.94)，P<0.00001](見(jiàn)圖3)。

圖3 AST森林圖

2.3.3 ALT

共納入6項(xiàng)研究[7,8,9,10,11,17]，研究間存在異質(zhì)性(I2=88%，P<0.00001)，經(jīng)過(guò)敏感性分析可知，此2項(xiàng)研究[7,11]為異質(zhì)性的來(lái)源，經(jīng)過(guò)剔除后研究間存在同質(zhì)性(I2=0%，P=0.99)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙肝肝硬化腹水患者可以降低ALT，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-22.00，95%CI(-24.86,-19.15)，P<0.00001](見(jiàn)圖4)。

圖4 ALT森林圖

2.3.4 Tbil

共納入14項(xiàng)研究[5-18]，研究間存在異質(zhì)性(I2=58%，P=0.004)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙肝肝硬化腹水患者可以降低Tbil，且差 異 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義[SMD=-2.37，95%CI(-2.60，-2.15)，P<0.00001](見(jiàn)圖5)。

圖5 TBil森林圖

2.3.5 Cr

共納入4項(xiàng)研究[8,9,10,17]，研究間存在異質(zhì)性(I2=84%，P=0.0002)，經(jīng)過(guò)敏感性分析可知，此項(xiàng)研究[9]為異質(zhì)性的來(lái)源，經(jīng)過(guò)剔除后研究間存在同質(zhì)性(I2=0%，P=0.97)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙肝肝硬化腹水患者可以降低Cr，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-19.83，95%CI(-24.81,-14.85)，P<0.00001](見(jiàn)圖6)。

圖6 Cr森林圖

2.3.6 BUN

共納入4項(xiàng)研究[8,9,10,17]，研究間具有同質(zhì)性(I2=0%，P=0.93)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙肝肝硬化腹水患者可以降低BUN，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.86，95%CI(-3.26，-2.45)，P<0.00001](見(jiàn)圖7)。

圖7 BUN森林圖

2.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生率

共納入3項(xiàng)研究[8,9,17]，1項(xiàng)研究[17]無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3項(xiàng)研究均報(bào)道了頭疼、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，2項(xiàng)研究[9,17]報(bào)道了靜置位置皮膚紅腫。由于樣本量較小，且納入的研究較少，后續(xù)可能需要更多、更大樣本量的研究來(lái)證實(shí)恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙肝肝硬化腹水的不良反應(yīng)情況。

2.3.8 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率

共納入3項(xiàng)研究[9,10,17]，研究間存在同質(zhì)性(I2=0%，P=0.81)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.47，95%CI(1.20，1.81)，P=0.0003](見(jiàn)圖8)。

圖8 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率

2.3.9 HBV-DNA

共納入4項(xiàng)研究[7,8,9,17]，研究間存在異質(zhì)性(I2=56%，P=0.08)，經(jīng)過(guò)敏感性分析可知，此項(xiàng)研究[7]為異質(zhì)性的來(lái)源，經(jīng)過(guò)剔除后研究間存在同質(zhì)性(I2=5%，P=0.35)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙肝肝硬化腹水患者可以降低HBV-DNA值，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.29，95%CI(-0.52,-0.06)，P=0.02](見(jiàn)圖9)。

圖9 HBV-DNA森林圖

2.3.10 發(fā)表偏倚分析

以主要結(jié)局指標(biāo)總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，圖10所示漏斗圖兩側(cè)大致對(duì)稱，暫不考慮存在嚴(yán)重的發(fā)表偏倚。

圖10 總有效率漏斗圖

3 討論

腹水的出現(xiàn)為肝硬化自然病史中的關(guān)鍵事件，預(yù)后多不良。實(shí)際上，當(dāng)肝功能異常、門(mén)靜脈和全身血流動(dòng)力學(xué)以及腎功能達(dá)到全身嚴(yán)重的臨界閾值時(shí)就會(huì)出現(xiàn)腹水[19]。肝硬化腹水患者的治療中需預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合征為嚴(yán)重的并發(fā)癥[20]。由此，腹水的出現(xiàn)已被提出作為肝移植的適應(yīng)證[21]。但肝移植作為一種非一般的有創(chuàng)治療方式，手術(shù)費(fèi)用及后續(xù)的費(fèi)用非常昂貴，且肝移植后存在感染的風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)于人們來(lái)說(shuō)是較難接受的。因此，尋求一種簡(jiǎn)便易行的改善臨床癥狀的治療方式顯得至關(guān)重要。有相關(guān)研究指出乙肝肝硬化失代償期出現(xiàn)腹水口服抗病毒藥物能有效恢復(fù)失代償性肝硬化患者的肝功能和提高生存率，通過(guò)權(quán)衡其耐藥性，建議將恩替卡韋和替諾福韋作為乙肝肝硬化失代償性期患者的一線治療藥物[22]。前列地爾為前列腺素E1制劑，能夠改善肝臟微循環(huán)，減少氧化應(yīng)激肝損傷[23]，抑制肝細(xì)胞中TNF-R1的表達(dá)從而減輕肝損傷[24]。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾通過(guò)使腎臟血管擴(kuò)張，減少腎小管收縮，增加尿量[25]。有臨床研究報(bào)道恩替卡韋聯(lián)合前列地爾可減輕乙肝肝硬化腹水的癥狀，延緩病情進(jìn)展，改善生活質(zhì)量[26]。

本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為恩替卡韋聯(lián)合前列地爾的臨床應(yīng)用提供了一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但此研究存在不足之處，雖然所納入文章均為RCT研究，但大部分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，且大部分研究未闡明具體化隨機(jī)分配方法，未進(jìn)行隨訪，僅2項(xiàng)研究提及采取盲法。并且，所納入文獻(xiàn)中相當(dāng)一部分研究的樣本量較小，這些均有可能對(duì)本次研究的結(jié)論造成影響。因此，以后需要多中心、高質(zhì)量、大樣本的研究來(lái)論證，以期為臨床應(yīng)用提供更可靠的證據(jù)。