長倍增時(shí)間并EGFR突變的肺腺癌1例

廖雪，蔡興東，謝襯梨

(1.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510630；2.暨南大學(xué)附屬東莞醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 東莞 523900)

0 引言

肺癌是目前我國乃至全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。近年來肺腺癌的發(fā)病率逐漸上升，目前已超過肺鱗癌的發(fā)病率，成為肺癌中最常見的組織學(xué)類型，約占原發(fā)性肺癌的60%[1-2]。在各種類型病理類型的肺癌中，肺腺癌生長緩慢，倍增時(shí)間最長[3]。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)長倍增時(shí)間的肺腺癌個(gè)案報(bào)道較少，尤其是合并EGFR基因突變，故本文對(duì)1例倍增時(shí)間超過5年并EGFR基因突變肺腺癌進(jìn)行報(bào)道，加深臨床醫(yī)生對(duì)肺腺癌的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

患者吳某，女性，69歲，因“發(fā)現(xiàn)右肺占位病變5年余，胸痛2天”于2021年1月18日入院?；颊?年前因“腰椎間盤突出癥”在我院骨科住院期間行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺下葉占位性病變，大小約2.2cm×2.7cm×3.4cm，未予以治療，患者無訴咳嗽、咳痰、胸痛等癥狀。2天前患者勞累后自覺左側(cè)胸痛，活動(dòng)受限，無明顯壓痛，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行胸部CT檢查，發(fā)現(xiàn)右下肺占位性病變較前增大，約2.6cm×3.0cm，患者訴近1年偶有晨起咳少許稀薄白痰，否認(rèn)畏寒、發(fā)熱、活動(dòng)后氣促、咯血等不適。今為求進(jìn)一步診治，來我院門診就診，門診擬“肺占位性病變”收入我科。近期體重?zé)o明顯變化。既往有“糖尿病”病史9年余，長期服用“格列美脲”降糖治療，自訴血糖控制尚可。有“腰椎間盤突出”病史10余年。其母親、哥哥有“肺結(jié)核”，否認(rèn)腫瘤家族史。

入 院 查 體：T：36.4℃R∶18次/分P∶63次/分Bp: 119/72mmHg；神志清楚，全身皮膚、黏膜無黃染，無皮下出血點(diǎn)及瘀斑。全身未觸及淺表淋巴結(jié)腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹壁柔軟，無腹部壓痛，肝脾肋下未及。雙下肢無水腫。

輔助檢查：2015-04-22我院胸部CT示右肺下葉后基底段可見一腫塊影，邊界不清，可見長毛刺，大小約2.2cm×2.7cm×3.4cm，其內(nèi)可見空氣支氣管征，腫塊鄰近胸膜增厚，可見胸膜牽拉征。檢查結(jié)論：(1)右肺下葉后基底段病變，考慮炎癥可能性大，建議治療后復(fù)查以排除其他；(2)縱隔淋巴結(jié)腫大(圖1)。

圖1 2015-04-22胸部CT

診治經(jīng)過：入院后查痰涂片及培養(yǎng)未見真菌、細(xì)菌及結(jié)核分枝桿菌，血常規(guī)、凝血功能、血漿D-二聚體、肝腎功能、血清鐵蛋白、糖類抗原153、糖類抗原199、糖類抗原125、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)、及癌胚抗原(CEA)未見明顯異常。2021年1月11日胸部增強(qiáng)CT(圖2)：右肺下葉后基底段病灶，較前增大變實(shí)，大小約2.5cm×3.6cm×4.5cm，不除外肺Ca；右肺上葉前段新發(fā)結(jié)節(jié)病灶；雙肺小纖維結(jié)節(jié)灶；縱隔多發(fā)淋巴結(jié)，較前相似。2021年1月15日行經(jīng)皮肺穿刺活檢，鏡下見腫瘤細(xì)胞呈腺樣排列，細(xì)胞圓形、卵圓形，核大深染，可見核分裂像(圖3)。免疫組化：CK7/Napsin-A/TFT-1/CEA(+)，CDX-2(部分+)，Ki-67熱點(diǎn)約8%(+)。結(jié)合HE及免疫組化，考慮為肺腺癌(圖4)。2021年1月21日行PET-CT檢查示右肺下葉不規(guī)則腫塊，糖代謝增高，考慮周圍型肺癌；右肺上葉不規(guī)則腫塊，糖分代謝增高，考慮周圍性肺癌；右肺上葉后段多發(fā)實(shí)性小結(jié)節(jié)，伴輕度糖代謝，考慮肺轉(zhuǎn)移瘤可能性大。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查結(jié)果，臨床診斷：右肺肺腺癌(T4N0M0 IIIA期)。2021年1月28日送肺癌突變基因檢查，請(qǐng)胸外科會(huì)診后建議行手術(shù)治療，患者及患者家屬表示需要考慮后再作決定，要求出院。后基因檢測(cè)報(bào)告提示EGFR21外顯子L858R突變和EGFR20外顯子T790M突變，患者于2021-02-05至我院胸外科門診就診，要求行靶向藥物治療，予以“甲磺酸奧希替尼(泰瑞莎)80mgqd”治療。

圖2 2021-01-11胸部CT

圖3 HE：腫瘤細(xì)胞呈腺樣排列，細(xì)胞圓形、卵圓形，核大深染，可見核分裂像

圖4 免疫組化：CK7/Napsin-A/TFT-1/CEA(+)，CDX-2(部分+)

2 討論

隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步及普及，越來越多的肺部占位性病變被發(fā)現(xiàn)，但是在實(shí)際臨床工作中，其良、惡性鑒別及隨訪的管理卻十分困難。容積倍增時(shí)間(Volume doubling time，VDT)是指腫瘤容積增加1 倍所需要的時(shí)間，代表著腫瘤細(xì)胞的活躍程度和侵襲能力，是反映腫瘤生長特征的重要指標(biāo)[4]，可通過計(jì)算VDT來觀察肺部占位性病變的生長特點(diǎn)，有效地幫助區(qū)分其良惡性。有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，VDT為400d是區(qū)分良性和惡性病變的最佳臨界值。原發(fā)性肺癌的倍增時(shí)間差別很大，與其組織類型有很大關(guān)系。在各種病理類型的肺癌中，肺腺癌較肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌等組織類型的VDT長[6]。Honda等[7]通過三維重建軟件分析肺腺癌的VDT，兩次CT掃描間隔大于90天的肺腺癌平均倍增時(shí)間為(300±160)天 (范 圍：92-553天；中 位 數(shù)：297天)。MACKINTOSH等[8]也指出，肺腺癌的增長速度明顯慢于肺鱗癌，有一些肺腺癌的VDT甚至可能超出了目前可接受的范圍。本例患者2015年的胸部CT發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤相同部位可以看到一腫塊影，邊界不清，可見長毛刺，其內(nèi)可見空氣支氣管征，腫塊鄰近胸膜增厚，可見胸膜牽拉征，這些征象都高度提示肺惡性腫瘤[9]，而且該腫塊在數(shù)年后經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為肺腺癌。此次入院后行復(fù)查胸部CT病灶較前增大變實(shí)，右肺上葉前段新發(fā)結(jié)節(jié)病灶，算得VDT約為2083d，較文獻(xiàn)報(bào)道顯著延長。同時(shí)，有研究證實(shí)[8,14]在生長緩慢的腺癌中也會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這表明腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能不僅僅與生長速度的有關(guān)。因此，當(dāng)使用VDT閾值來定義腫瘤良性或惡性時(shí)需要謹(jǐn)慎。

表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是ErbB受體酪氨酸激酶家族的一員，其腫瘤相關(guān)突變存在于18~21外顯子，最常見的敏感突變類型為19外顯子缺失和21外顯子突變。據(jù)報(bào)道，超過60%的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)表達(dá)表皮生長因子受體(EGFR)，這類突變?cè)谙侔?、女性、亞洲和從未吸煙的人群中較常見，其中大約20%的肺腺癌患者有EGFR突變[10]。隨著對(duì)肺腺癌發(fā)生、發(fā)展等機(jī)制研究的日漸深入，發(fā)現(xiàn)表皮生長因子(EGF)與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，是NSCLC治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)[11]，為許多腫瘤晚期無法進(jìn)行手術(shù)切除及對(duì)不耐受放、化療的病人，提供了新的治療策略。該患者基因檢測(cè)報(bào)告提示EGFR陽性，根據(jù)其意愿，選擇易瑞沙作為靶向藥物治療。

本病例的特點(diǎn)是腫瘤倍增時(shí)間長并伴有EGFR基因突變。關(guān)于肺腺癌倍增時(shí)間與EGFR基因突變的相關(guān)報(bào)道較少，Nakamura等[12]首先描述了VDT與EGFR突變狀態(tài)之間可能的關(guān)系，通過對(duì)102個(gè)NSCLC進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)EGFR突變患者的VDT(中位數(shù)：676天)比未突變患者的VDT(中位數(shù)139天)更長，認(rèn)為EGFR突變狀態(tài)陽性可能與較長的VDT有關(guān)。但楊偉雄等人[13]通過對(duì)比11例EGFR基因突變陽性與7例陰性肺腺癌患者的平均倍增時(shí)間(328.00±169.26，712.60±164.14)，認(rèn)為EGFR突變陽性組的倍增時(shí)間較陰性組短，惡性程度更高。Zhang等人[14]對(duì)比了49例EGFR突變陽性與39例陰性肺腺癌的VDT以及對(duì)EGFR突變陽性組進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)肺腺癌的整體VDT不受EGFR突變狀態(tài)的影響，以及是否存在EGFR突變以及突變發(fā)生的位置一般不影響總體VDT。但由于報(bào)道較少，且這些報(bào)道中的研究樣本量較小，結(jié)論不一，未來仍需要更多的報(bào)道及更大樣本人群進(jìn)一步揭示VDT和EGFR突變狀態(tài)之間有價(jià)值的關(guān)系。

通過本次病例報(bào)告，我們可發(fā)現(xiàn)臨床上有些肺腺癌生長極為緩慢，可以長期不進(jìn)展，臨床癥狀不明顯，極易誤診或漏診，尤其當(dāng)影像學(xué)高度提示惡性，或在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)有大小、形狀或構(gòu)成比例改變時(shí)，應(yīng)該提高警惕，盡早行活檢明確診斷，提高肺腺癌早期診斷率，改善患者預(yù)后。同時(shí)，對(duì)于確診時(shí)已經(jīng)處于肺癌中晚期，無手術(shù)機(jī)會(huì)以及不接受或不耐受手術(shù)、放化療的患者，可根據(jù)其基因突變結(jié)果選擇靶向藥物治療，延長生存時(shí)間及獲得較好的生活質(zhì)量。