兒童常見病毒性呼吸道感染的病原學(xué)特征及治療

毛愛軍 劉洪飛 陳 崢

河北燕達醫(yī)院普通兒科，河北廊坊 065201

病毒性呼吸道感染是導(dǎo)致嬰幼兒死亡的重要病因，隸屬于廣受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。引起呼吸道感染的病毒類型較多，至少包括7 個病毒科10 多類239 個型別[1]，其造成當前兒童呼吸道感染病毒病原學(xué)缺乏系統(tǒng)性研究，其也是目前臨床醫(yī)學(xué)、微生物學(xué)和藥物治療學(xué)的難點和熱點，給當前兒童呼吸道感染病因治療帶來極大的困難。因此，開展常見病毒性呼吸道感染的病原學(xué)、臨床特征等研究，對于兒童呼吸道感染疾病的防治、減少兒童患病發(fā)生率和死亡率等均具有重要意義和價值。臨床中，導(dǎo)致兒童罹患呼吸道感染較高的病毒種類，主要包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒等[2-3]。本文主要對常見病毒的病原學(xué)、流行病學(xué)、防治措施等進行總結(jié)研究，希望為兒童病毒性呼吸道感染的防治提供一定參考，以此降低病毒性呼吸道感染的患病率。

1 常見呼吸道病毒的病原學(xué)特征

據(jù)研究，80%以上的呼吸道感染是由病毒引起[2]，引起呼吸道感染的病毒主要包括：呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、腸道病毒、人偏肺病毒、人博卡病毒等?，F(xiàn)就常見呼吸道病毒病原學(xué)簡要說明如下：

①呼吸道合胞病毒。呼吸道合胞病毒是兒童呼吸道感染最常見的致病菌，是導(dǎo)致喘憋性肺炎和支氣管哮喘的主要病原體，約占兒童呼吸道感染的26%[3]。呼吸道合胞病毒屬于副黏病毒科，由15 222 個核酸組成，主要包括F/G/SH 表面蛋白、M/M2 非糖基化膜蛋白、N/P/L 蛋白、NS1/NS2 非結(jié)構(gòu)蛋白等10 個蛋白編碼，致病特征主要受F 融合性糖蛋白和G 病毒蛋白的功能影響，是最主要的病毒抗原，按G 病毒蛋白抗原性不同分為A 和B 兩個亞型[3-4]。在我國主要以A 亞型流行為主。②流感病毒。流行性感冒是指由流感病毒引起的急性呼吸道感染疾病，約占兒童呼吸道感染的35%[5]。流感病毒屬于正黏病毒科，為負鏈分節(jié)段單股RNA 病毒，呈球形，毒株多呈絲狀，直徑80～120 nm，絲狀流感病毒的長度可達4000 nm，由包膜、基質(zhì)蛋白、核心組成，包膜主要包括磷脂分子、血凝素（hemagglutinin，HA） 和神經(jīng)氨酸酶（neuramidinase，NA）糖蛋白，根據(jù)病毒核蛋白、基質(zhì)蛋白及其基因特性的不同，流感病毒分為甲、乙、丙、丁4 型，其中，前兩種病毒由8 個節(jié)段組成，易發(fā)生抗原性變異，易引發(fā)流行，特別是甲型；后兩種病毒由7 個節(jié)段組成，丙型一般不發(fā)現(xiàn)變異，不易引發(fā)流行，丁型屬于新發(fā)現(xiàn)病毒，一些問題正研究中。甲型流感病毒HA 和NA極易發(fā)生抗原性變異，引發(fā)大流行，根據(jù)HA 和NA糖蛋白抗原不同，可分為許多亞型，目前HA 分為18個亞型，NA 分為11 個亞型[5-6]。目前，感染人的主要是甲型H1N1、H3N2 亞型及乙型Victoria 和Yamagata 系[7]。③副流感病毒。副流感病毒屬于副黏病毒科，是具有多形性、有包膜的單鏈RNA 病毒，呈球型，直徑125～250 nm，包膜由脂質(zhì)和糖蛋白組成，糖蛋白包括血球凝集素和融合蛋白兩種[8]。分為PIV1、PIV2、PIV3、PIV4這4 個型別，其中PIV1、PIV3 型屬于呼吸道病毒屬，PIV2、PIV4 屬于腮腺炎病毒屬[9]。④腺病毒。20世紀60年代就證實腺病毒是引起嬰幼兒下呼吸道感染的主要病原，致死率高，近年來腺病毒仍是兒童重癥肺炎的重要病原[10]。腺病毒屬于腺病毒科，是線狀雙鏈DNA 病毒，呈無囊膜的球形結(jié)構(gòu)，直徑70～90 nm。分為A、B、C、D、E、F 六個亞群，目前已發(fā)現(xiàn)七八十種血清型，其中20 余種可感染人類，3、7、11、14、21 型最為常見[10-11]。⑤巨細胞病毒。屬于皰疹病毒科，是DNA病毒，具有巨大的核內(nèi)包涵體[10]。人群普遍易感，全球血清學(xué)陽性40%～100%，我國成人感染率達95%以上，新生兒先天性感染1%～5%[10，12]。⑥人鼻病毒。人鼻病毒是呼吸道感染疾病中最常分離到的病原體，占兒童呼吸道感染的10%～30%[13]。屬于小核糖核酸病毒科，單股正鏈小RNA 病毒，直徑25～30 nm，長約7200 bp，為無脂質(zhì)包膜的二十面體對稱結(jié)構(gòu)，外部有包含VP1～VP4 四種結(jié)構(gòu)的蛋白衣殼，VP1～VP3 組成大部分的蛋白衣殼，VP1 是產(chǎn)生保護性抗體的主要抗原表位，VP4 位于病毒衣殼內(nèi)表面，具有更加延展性結(jié)構(gòu)，分為A、B、C 型3 類，其中HRV-B 型為病毒的模式類型。根據(jù)病毒表面蛋白，已分離出140 余種血清型，是人類病毒中血清型最多的病毒，致使通過接種疫苗的方法來預(yù)防感染缺乏可行性[13-14]。⑦冠狀病毒。冠狀病毒屬于冠狀病毒科，線性單股正鏈RNA 病毒，直徑80～120 nm，基因組27～32 kb，具有囊膜，是目前已知RNA 病毒中基因組最大的病毒[3]。分為α、β、γ、δ 四個屬，其中β 屬分為A、B、C 和D 四個亞群，目前共發(fā)現(xiàn)HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、HCoVNL63、SARS-CoV7、MERS-CoV、COVID-19 等7 種可以感染人的冠狀病毒，前四種亞群主要引起普通感冒，后三種亞群可引起嚴重、重癥急性呼吸道綜合征。⑧腸道病毒。腸道病毒是兒童呼吸道感染的重要病原體之一，占呼吸道感染的10%～15%，是引起兒童急性細支氣管炎、哮喘等呼氣性喘息疾病的重要病原體[10]。腸道病毒屬于小核糖核酸病毒科，呈二十面體，直徑24～30 nm，不含類脂體，有72 個血清型，分為脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒A 組和B 組、?？刹《镜龋渲?，柯薩奇B 組病毒感染比例較高且易損傷心肌[15]。⑨人偏肺病毒。人偏肺病毒是目前導(dǎo)致人類疾病的唯一偏肺病毒屬病原體，感染的發(fā)病機制目前尚不十分清楚，占呼吸道感染的5%～8%[10]。人偏肺病毒屬于副黏液類病毒科，單股負鏈RNA 病毒，呈多極絲狀形態(tài)，呈螺旋對稱，有包膜，平均直徑約200 nm，主要包括A 和B 兩種基因型，A1、A2、B1、B2 等四個亞群[2-3，10]。⑩人博卡病毒。人博卡病毒屬于細小病毒科，有主次兩個開放讀碼框架，20世紀60年代初首次在動物上發(fā)現(xiàn)，2005年瑞典科學(xué)家從兒童下呼吸道分泌物中首次發(fā)現(xiàn)，目前主要發(fā)現(xiàn)1、2、3、4 型病毒，感染發(fā)病率為1.5%～18.3%[3]。目前，人博卡病毒血清學(xué)、免疫發(fā)病機制及防治方法等尚處于研究階段。

2 常見呼吸道病毒的流行病學(xué)特征

經(jīng)研究，常見呼吸道病毒的流行病學(xué)特征見表1。大多呼吸道病毒通過空氣、飛沫、氣溶膠、直接或間接接觸等途徑傳播，在我國北方以冬春季、南方以冬春夏季氣溫變化時的發(fā)病率相對較高，主要以5 歲內(nèi)嬰幼兒感染為主，臨床癥狀大部分無明顯特異性，也有部分病毒有特異性。

表1 常見病毒性呼吸道感染流行病學(xué)特征

3 常見呼吸道病毒感染的治療

一般來說，在冬春季，出現(xiàn)群體發(fā)病、鼻腔癥狀比咽部癥狀明顯，無膿性分泌物，起病急，白細胞計數(shù)正?；蚪档?，以及伴有腹瀉、眼結(jié)膜充血、喘憋等癥狀，可初步診斷為病毒感染。病毒類型的診斷需要依靠病毒核酸、抗原檢查、血清學(xué)、病毒分離等病原學(xué)檢查方法。正確的診斷對于合理選擇藥物治療具有重要意義。對于病毒性呼吸道感染，目前尚無有效的廣譜抗病毒藥物，常用的抗病毒藥物簡要說明如下。

①金剛烷胺和金剛乙胺。兩類藥物屬于離子通道M2 阻滯劑，用于甲型流感病毒治療[16]。金剛烷胺按照年齡給予1.5～3 mg/kg，2 次/d，一般不超過200 mg/d。金剛乙胺300 mg/d，其抗病毒活性比金剛烷胺強4～10 倍[17-18]。由于病毒株突變導(dǎo)致M2 膜蛋白的某一氨基酸改變，致使耐藥性在治療時即可發(fā)生，其限制了兩種藥物的臨床使用，近十幾年的使用率越來越低。②扎那米韋和奧司他韋。兩類藥物屬于神經(jīng)氨酸酶抑制劑，用于甲乙型流感病毒治療，其中，活性最強的是扎那米韋[19-20]。扎那米韋為吸入劑，7 歲以上10 mg/次，2 次/d。對于合并慢性阻塞性肺病患兒不推薦使用，對于具有哮喘的患兒，要謹慎使用，以免引起支氣管痙攣[17]。奧司他韋按照年齡給予2～3.5 mg/kg，2 次/d，最佳給藥時間是出現(xiàn)癥狀48 h 內(nèi)[21]。③帕拉米韋。屬于神經(jīng)氨酸酶抑制劑，用于甲乙型流感病毒治療，3 個月～17 歲兒童，靜脈滴注10 mg/（kg·d），單次最大劑量為600 mg。④阿比多爾。屬于費和苷類抗病毒藥物，對流感病毒、冠狀病毒等具有抑制作用，主要用于2 歲以上兒童，但目前尚無相關(guān)兒童臨床研究數(shù)據(jù)，一般用于成人。⑤利巴韋林。是核苷酸類似物，有廣譜抗病毒活性，主要用于流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、人偏肺病毒、麻疹病毒等治療。靜脈滴注10～15 mg/kg，2～3 次/d；氣霧吸入20 mg/ml，12～18 h/d；滴鼻每次1～2 滴，每1～2 小時1 次。⑥更昔洛韋。是無環(huán)鳥苷的衍生物之一，其療效比無環(huán)鳥苷強50～100 倍，是當前治療巨細胞病毒感染的首選藥物。注射2.5 mg/kg，1 次/8 h。丙氧鳥苷對骨髓具有抑制作用，當血小板小于25×109/L 或中性粒細胞小于0.5×109/L 時要停止使用[16]。⑦膦甲酸鈉。是一種無機焦磷酸鹽有機類似物，可抑制巨細胞病毒、單純皰疹病毒等DNA 聚合酶復(fù)制。該藥可作為耐更昔洛韋藥的替代藥，但腎毒性較大，要慎重使用。誘導(dǎo)治療靜滴60 mg/kg，1 次/8 h；維持治療靜滴90～120 mg/（kg·d）。⑧免疫球蛋白。用于呼吸道合胞病毒、腺病毒、人偏肺病毒等的輔助治療。靜脈注射1.5～2 g/kg，或霧化吸入0.05 g/kg，1 次/30～60 min。⑨單克隆抗體。用于呼吸道合胞病毒治療，效果優(yōu)于免疫球蛋白。⑩干擾素。用于流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、人鼻病毒、人偏肺病毒、腸道病毒的輔助治療，每2 天肌肉或皮下注射300～500 萬單位/次。11○腎上腺皮質(zhì)激素。對于病毒引起的嚴重呼吸道梗阻、喘息、嚴重中毒癥狀、持續(xù)高熱的重癥患兒，可靜脈滴注氫化可的松5～10 mg/kg、甲基潑尼松龍1～2 mg/kg 或地塞米松0.5 mg/kg 等。但早期使用可能會增加合并感染風(fēng)險，不建議早期使用。12○抗生素藥物治療。單純的病毒性呼吸道感染一般不給予抗生素治療，但在感染后期，通常會引起細菌等并發(fā)感染，因此，應(yīng)科學(xué)合理及時給予抗生素治療。使用指征包括病程超過12 d、高熱不退或反復(fù)、痰液由白色變黃色、化膿、呼吸困難、中性粒細胞百分比增加、白細胞計數(shù)增加等。

4 常見病毒性呼吸道感染的預(yù)防措施

為減少兒童病毒性呼吸道感染，建議做好以下工作[22-24]：①疫苗接種。接種疫苗是目前有效預(yù)防病毒性呼吸道感染最有效的方法。目前研究成功的主要有流感疫苗、腺病毒疫苗等，其他疫苗正在研究中，但已取得顯著進展，特別是呼吸道合胞病毒疫苗。②藥物預(yù)防。對于病毒接觸者、易感人群等，在流行季節(jié)可給予抗病毒藥物預(yù)防。據(jù)相關(guān)研究，口服硫酸鋅制劑可降低兒童罹患呼吸道感染發(fā)生率50%左右[23]；干擾素對于病毒具有一定預(yù)防作用，建議合理使用；奧司他韋、扎那米韋等藥物對于流感病毒可給予預(yù)防。③隔離消毒。兒童感染病毒性呼吸道疾病后，要及早就醫(yī)，查明病因，避免帶病上課或前往人群密集的公共場所，要居家休息，做好隔離。同時，要用過氧乙酸、食醋等定期消毒，做好家庭環(huán)境衛(wèi)生，防止家庭成員互相感染，引起流行或暴發(fā)。④流行病監(jiān)測。病毒性呼吸道感染疾病監(jiān)測是預(yù)防控制疾病最關(guān)鍵措施。國家、省、市、縣衛(wèi)健委需要加快推進預(yù)防醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)體系的交融結(jié)合，建成以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病毒性呼吸道感染流行病學(xué)監(jiān)測體系和防控體系，建立防控應(yīng)急機制，落實防治措施和責(zé)任，遇有患兒或疑似患兒，要迅速做出反應(yīng)，及時排查和上報報告，并組織專家對病毒進行研究分析，及時做好疫情防控，防范疫情大面積蔓延，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

5 小結(jié)

病毒性呼吸道感染疾病是兒科臨床的常見病，居于兒科門診、住院病例數(shù)量的首位，嚴重威脅小兒健康。引起兒童罹患呼吸道感染的病毒種類較多，但主要是呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、腸道病毒、人偏肺病毒、人博卡病毒等。不同病毒引起的呼吸道感染臨床特征大部分無明顯特異性，其給臨床診治帶來較大困難。本文重點研究分析了常見呼吸道病毒的病原學(xué)特征，總結(jié)了常見呼吸道病毒引起的主要臨床特征、流行病學(xué)特征等，論述了呼吸道病毒的常用藥物、劑量、注意事項以及防控措施等，對于病毒性呼吸道感染疾病的診治、合理用藥等具有一定指導(dǎo)意義。在我國北方冬春季、南方冬春夏季病毒性呼吸道感染發(fā)病率相對較高，主要以5 歲內(nèi)嬰幼兒為主。在冬春季，出現(xiàn)群體發(fā)病、起病急、白細胞計數(shù)正常或降低，以及伴有腹瀉、眼結(jié)膜充血、喘憋等癥狀，在病毒病原學(xué)檢查結(jié)果未出或沒有條件進行病原學(xué)檢查的農(nóng)村或偏遠地區(qū)等情況下，可初步診斷為病毒感染，可優(yōu)先考慮流感和呼吸道合胞病毒感染，及時給予抗病毒藥物治療或預(yù)防。