兩種不同助孕方案在前次早卵泡期長(zhǎng)方案助孕失敗患者中的應(yīng)用效果比較

黃 云 帥 妹 岳林林

江西省贛州市婦幼保健院生殖與遺傳科，江西贛州 341000

近年來(lái)輔助生殖技術(shù)的快速發(fā)展使臨床妊娠率不斷提高，但是隨著該方法的推廣應(yīng)用其引發(fā)的并發(fā)癥開(kāi)始受到相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜乙约皬V大受孕女性的關(guān)注。體外受精-胚胎移植（in vitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET） 助孕是一種應(yīng)用廣泛的輔助生殖技術(shù)，雖然能夠取得較好的效果，但是近些年來(lái)的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)其容易引發(fā)卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）等一系列并發(fā)癥，對(duì)受孕女性身體健康危害較大。相關(guān)調(diào)查研究顯示，在促排卵周期中，15%的受孕女性可能出現(xiàn)輕度或中度OHSS，2%的受孕女性可能會(huì)出現(xiàn)重度OHSS[1]。目前，臨床上主要通過(guò)促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）與促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-ant）兩種方法對(duì)內(nèi)源性促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）峰進(jìn)行抑制，并使卵泡的同步化發(fā)育得到促進(jìn)。近年早卵泡長(zhǎng)方案的廣泛應(yīng)用使獲卵數(shù)以及臨床妊娠率顯著提高，但是該方法也存在較為明顯的不足，主要表現(xiàn)為治療周期過(guò)長(zhǎng)、低卵子利用率等，易導(dǎo)致助孕失敗[2]。針對(duì)這種情況，有研究指出[3]可利用拮抗劑方案對(duì)早卵泡期長(zhǎng)方案助孕失敗的受孕女性進(jìn)行治療，但目前關(guān)于該方面的研究較少?；诖?，本研究對(duì)兩種不同助孕方案在前次早卵泡期長(zhǎng)方案助孕失敗患者中的應(yīng)用效果進(jìn)行了研究分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月贛州市婦幼保健院收治的122 例前次體外受精-胚胎移植助孕失敗行再次助孕的患者作為研究對(duì)象，按照擲硬幣法分為A 組（52 例）與B 組（70 例）。其中，A 組患者，年齡20～40 歲，平均（31.50±2.34）歲；病程1～5年，平均（2.34±0.57）年。B 組患者，年齡21～39 歲，平均（30.50±2.82）歲；病程1～4年，平均（2.24±0.52）年。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為前次早卵泡期長(zhǎng)方案助孕失敗的患者；②精神的狀態(tài)良好，可主動(dòng)配合臨床治療；③患者已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮內(nèi)膜異位癥；②內(nèi)分泌異?；颊撸虎酆喜⒍嗄衣殉簿C合征者。

1.2 方法

A 組再次行早卵泡期長(zhǎng)方案助孕，具體方法如下：在月經(jīng)第2～3 天使用長(zhǎng)效GnRH-a（德國(guó)輝凌制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20190603）進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)治療，并于28～37 d 后對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)超聲檢查并對(duì)內(nèi)分泌水平進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)于垂體降調(diào)節(jié)合格的患者進(jìn)行控制性促排卵，當(dāng)18 mm 以上卵泡至少2 個(gè)達(dá)或17 mm以上卵泡達(dá)到3 個(gè)時(shí)給予重組人絨促性素注射液（瑞士默克雪蘭諾公司，生產(chǎn)批號(hào)：20190624）250 μg 扳機(jī)，36 h 左右取卵。

B 組對(duì)早卵泡期長(zhǎng)方案助孕失敗者采用拮抗劑方案，具體方法如下：于月經(jīng)第2～3 天開(kāi)始促性腺激素（Gn）（100～225 U）啟動(dòng)，促排第5日或卵泡達(dá)12～14 mm 開(kāi)始加拮抗劑醋酸加尼瑞克注射液（美國(guó)默沙東公司，生產(chǎn)批號(hào)：20190701）至人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）日；當(dāng)18 mm 以上卵泡至少2 個(gè)達(dá)或17 mm 以上卵泡達(dá)到3 個(gè)時(shí)給予重組人絨促性素注射液250 ug 扳機(jī)，36 h 左右取卵。取卵后實(shí)施常規(guī)操作，如IVF、胚胎培養(yǎng)，取卵后第3 天移植卵裂期胚胎1～2 枚或第5 天移植囊胚一枚，剩余可利用胚胎經(jīng)患者知情同意后行玻璃化冷凍保存。移植后均予以黃體支持，黃體酮陰道緩釋凝膠（默克雪蘭諾公司，生產(chǎn)批號(hào)：20190503），每次用藥劑量為90 mg，每日1 次，于患者陰道給藥并口服使用地屈孕酮（荷蘭蘇威制藥，生產(chǎn)批號(hào)：20190512）治療，每次用藥劑量為10 mg，每日3 次。完成移植2 周后對(duì)HCG 水平進(jìn)行檢測(cè)，若檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，則在移植后30 d 對(duì)患者進(jìn)行陰道B 超檢查，如果發(fā)現(xiàn)孕囊則可以確定患者為臨床妊娠。通過(guò)化驗(yàn)HCG 以及B超檢查判斷患者是否出現(xiàn)早期流產(chǎn)，且新鮮移植未孕、有冷凍胚胎可解凍復(fù)蘇，均算入累積妊娠率。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 比較兩組的臨床相關(guān)指標(biāo)情況 包括：①促性腺激素（gonadotropin，Gn）總劑量、Gn 天數(shù)、獲卵數(shù)、卵裂數(shù)、2 原核胚胎（2PN）、可移植胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)；②Gn 啟動(dòng)日雌激素（estrogen，E2）、LH、卵泡刺激素（FSH）；③HCG 注射日E2、孕酮（P）、內(nèi)膜厚度。1.3.2 比較兩組的促排結(jié)果情況 包括優(yōu)胚率（優(yōu)胚數(shù)/正常受精卵裂胚胎數(shù)×100%）、移植率、囊胚形成率（形成囊胚數(shù)/所有囊胚培養(yǎng)的胚胎×100%）、累積妊娠率（妊娠周期數(shù)/所有移植周期數(shù)×100%）、早期流產(chǎn)率（流產(chǎn)周期數(shù)/所有臨床妊娠周期×100%）及中重度卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)的比較

兩組的獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B 組的Gn 總劑量少于A 組，Gn 天數(shù)短于A 組，2PN、卵裂數(shù)、可移植胚胎數(shù)多于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)情況的比較（±s）

表1 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)情況的比較（±s）

組別Gn 總劑量（U）Gn 天數(shù)（d）獲卵數(shù)（n）2PN（n）卵裂數(shù)（n）可移植胚胎數(shù)（n） 移植胚胎數(shù)（n）A 組（n=52）B 組（n=70）t 值P 值3119.32±908.08 2253.40±792.78 5.606 0.000 12.08±2.41 10.72±2.01 3.394 0.001 11.04±4.32 12.00±6.75 0.898 0.371 4.16±2.64 6.65±4.48 3.571 0.001 6.65±4.48 8.28±4.04 2.104 0.038 2.47±1.96 3.80±2.75 2.971 0.004 1.78±0.46 1.84±0.35 0.818 0.415

Gn 啟動(dòng)日，兩組FSH 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），B 組E2、LH 水平低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HCG 注射日，兩組子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），B 組的E2、P 水平高于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)情況的比較（±s）

表2 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)情況的比較（±s）

組別Gn 啟動(dòng)日E2（ng/L）LH（IU/L）FSH（U/L）HCG 注射日E2（ng/L）P（μg/L）內(nèi)膜厚度（mm）A 組（n=52）B 組（n=70）t 值P 值16.62±14.32 12.80±9.52 2.115 0.037 1.20±0.51 0.82±0.59 3.724 0.000 3.48±2.46 3.15±2.49 0.728 0.468 2400.50±520.87 2663.69±568.96 2.618 0.010 0.88±0.36 1.03±0.41 2.103 0.038 11.32±2.65 11.01±2.83 0.615 0.540

2.2 兩組促排結(jié)果的比較

兩組的優(yōu)胚率、移植率、囊胚形成率、早期流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），B 組的累積妊娠率高于A 組，中重度OHSS 發(fā)生率低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組促排結(jié)果情況的比較[%（n/N）]

3 討論

IVF-ET 助孕治療費(fèi)用較高，一個(gè)治療周期通常需要3 萬(wàn)～4 萬(wàn)元，在這種情況下如果患者第一周期治療中未能成功受孕，且在沒(méi)有冷凍胚胎的情況下，臨床醫(yī)師就要謹(jǐn)慎選擇第二周期的治療方案，應(yīng)在盡可能獲得更好臨床結(jié)局的同時(shí)，最大程度減輕患者經(jīng)濟(jì)成本與時(shí)間成本。有研究指出[5-8]GnRH-a 會(huì)過(guò)度抑制垂體，大幅降低LH 水平，同時(shí)指出合理的“LH 閾值窗”為1.2～5.0 U/L，若LH 水平低于正常水平，會(huì)減緩雌激素的合成，導(dǎo)致內(nèi)膜、黃體生長(zhǎng)等對(duì)雌激素的需求難以得到充分滿足，可引發(fā)卵巢慢反應(yīng)等不良現(xiàn)象，獲卵數(shù)減少、Gn 用量增加等是這一現(xiàn)象的主要表現(xiàn)[9-10]。若LH 水平高于正常水平，則會(huì)對(duì)LH 受體進(jìn)行降調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致卵泡出現(xiàn)閉鎖以及過(guò)早黃素化等現(xiàn)象。GnRH-ant 與GnRH 結(jié)合之后，可使內(nèi)源性GnRH 對(duì)垂體產(chǎn)生的刺激作用減輕，從而對(duì)卵泡黃素化以及提前排卵等現(xiàn)象加以預(yù)防，進(jìn)而避免提前出現(xiàn)內(nèi)源性LH 峰。與GnRH-a 相比GnRH-ant 具有相對(duì)較短的半衰期，其進(jìn)入人體后可以在較短的時(shí)間內(nèi)更加有效的抑制垂體分泌Gn，且不會(huì)對(duì)卵巢功能進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間抑制，能夠使卵巢對(duì)Gn 的反應(yīng)達(dá)到最大水平[11-12]。另外，與早卵泡期長(zhǎng)方案相比拮抗劑方案的治療流程更加簡(jiǎn)單方便，且相關(guān)藥物的使用劑量較少，能夠有效縮短治療時(shí)間，降低臨床治療費(fèi)用。本研究結(jié)果顯示，B 組的Gn 總劑量少于A 組，Gn 天數(shù)短于A 組，2PN、卵裂數(shù)、可移植胚胎數(shù)多于A 組（P＜0.05）；Gn 啟動(dòng)日，B 組E2、LH 水平低于A 組（P＜0.05）；HCG 注射日，B組的E2、P 水平高于A 組（P＜0.05）；B 組的累積妊娠率高于A 組，中重度OHSS 發(fā)生率低于A 組（P＜0.05），提示拮抗劑方案能夠使早期卵泡早卵泡期長(zhǎng)方案助孕失敗患者的累積妊娠率顯著提高，同時(shí)還能夠有效降低中重度OHSS 發(fā)生率，與目前已有的研究報(bào)道相符合[13-15]。

綜上所述，對(duì)早卵泡期長(zhǎng)方案助孕失敗者采用拮抗劑方案能夠有效提高妊娠成功率，降低中重度OHSS 發(fā)生率，效果顯著，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。