宮頸癌患者根治性手術(shù)輔助放化療后復(fù)發(fā)的早期死亡影響因素分析

顏文娟，朱慧婷

0 引 言

宮頸癌是最常見(jiàn)的女性生殖道惡性腫瘤，根據(jù)2018年癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告，全球新增約57萬(wàn)宮頸癌病例和31.1萬(wàn)死亡病例[1]。中國(guó)每年新發(fā)宮頸癌病例約13.15萬(wàn)例，死亡病例達(dá)5.3萬(wàn)例[2]。宮頸癌在女性人口中的發(fā)病率和死亡率分別為6.6%和7.5%，在女性易發(fā)癌癥中居第四位，且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[3]。宮頸癌已有相對(duì)完善的篩查和預(yù)防手段，但在某些地區(qū)篩查技術(shù)不夠普及完備，宮頸癌仍嚴(yán)重威脅女性生命安全。

根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)分期系統(tǒng)術(shù)前診斷為IB-IIA期的宮頸癌患者采用根治性子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療，根據(jù)術(shù)后病理組織學(xué)檢查中存在的危險(xiǎn)因素再?zèng)Q定是否行術(shù)后輔助放療或同步放化療[4]。但仍有10% ～ 20%的患者在宮頸癌根治術(shù)及放化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者治療困難療效差，5年生存率僅為3.2%～13%[5]。宮頸癌患者根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)死亡的影響因素有待進(jìn)一步研究。本研究通過(guò)對(duì)接受根治性手術(shù)輔助放化療的宮頸癌復(fù)發(fā)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討宮頸癌復(fù)發(fā)患者的臨床病理特征以及影響患者早期死亡的相關(guān)因素，以期為改善宮頸癌復(fù)發(fā)患者預(yù)后提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2012年1月至2018年5月在遼寧省腫瘤醫(yī)院婦產(chǎn)科接受根治性手術(shù)輔助放化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的153例宮頸癌患者臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)確診為宮頸癌；②治療方式為手術(shù)治療(接受廣泛性子宮切除加雙附件切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，包括經(jīng)腹和腔鏡)并輔助40Gy或以上的盆腔放療，有(或無(wú))同步化療；③經(jīng)兩位及以上副主任醫(yī)師根據(jù)相關(guān)檢查確診宮頸癌術(shù)前分期為IB1-IIA2，術(shù)后分期為IB-IIA，IIIC1-2期；④所有患者病歷資料、病理資料和隨訪情況完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有新輔助化療史；②治療前有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移跡象；③伴有心、肝、腎等重大并發(fā)癥的患者；④合并其他腫瘤患者；⑤未能按要求規(guī)律隨訪者。

1.2研究方法

1.2.1 治療方法所有患者手術(shù)方式均為根治性子宮切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后均行輔助放療/同步放化療治療。術(shù)后4～6周內(nèi)開(kāi)始施行放療或調(diào)強(qiáng)放療，依據(jù)《2020 NCCN子宮頸癌臨床實(shí)踐指南(第1版)》，臨床靶體積包括宮旁區(qū)域、陰道上部和盆腔淋巴引流區(qū)(髂總血管區(qū)、髂內(nèi)外血管區(qū)、閉孔淋巴區(qū)和骶前淋巴結(jié)區(qū))，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的CTV另外包括腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)區(qū)域。劑量范圍為44.0～50.4 Gy(22～28次)，每日照射劑量為1.8～2.0 Gy，每周接受5次放療，時(shí)長(zhǎng)共4.5～6周。腔內(nèi)近距離放療用于陰道病灶與切緣接近(≤5 mm)或切緣陽(yáng)性的患者，總劑量為10～18 Gy，分2～6次完成。危及器官的劑量限制如下：脊髓D0.1cc≤45 Gy，小腸D2cc≤54 Gy，膀胱D50%≤45 Gy，直腸D50%≤45 Gy。對(duì)于同步化療，以順鉑為基礎(chǔ)的同步化療方案包括順鉑單藥周療(30～40 mg/m2)，或每3周共3～4個(gè)療程的紫杉醇+順鉑/卡鉑聯(lián)合用藥治療。

1.2.2分組方法患者在治療結(jié)束后1個(gè)月接受第一次隨訪評(píng)估。隨后時(shí)間2012年5月至2020年4月，在治療結(jié)束后的前2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查一次，3～5年內(nèi)每6個(gè)月復(fù)查一次，5年后每年復(fù)查一次。常規(guī)隨訪檢查包括婦科檢查、SccAg、胸腹CT、盆腔MRI。懷疑患者病情復(fù)發(fā)時(shí)完善PET-CT檢查。根據(jù)患者術(shù)后1年的生存情況，將生存時(shí)間≤1年的患者納入死亡組，其余納入存活組。相關(guān)因素包括患者年齡、手術(shù)方式、復(fù)發(fā)部位、術(shù)后FIGO分期、組織學(xué)亞型、病灶大小、病理類(lèi)型、分化程度、間質(zhì)浸潤(rùn)程度、淋巴導(dǎo)管浸潤(rùn)、宮旁浸潤(rùn)、手術(shù)標(biāo)本切緣陽(yáng)性、淋巴結(jié)陽(yáng)性、復(fù)發(fā)后治療方式等。

1.2.3判定標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)定義為出現(xiàn)臨床、影像或組織學(xué)疾病證據(jù)。局部復(fù)發(fā)被定義為盆腔復(fù)發(fā)，包括陰道殘端和主動(dòng)脈分叉以下的盆腔淋巴結(jié)區(qū)域。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為局部復(fù)發(fā)區(qū)域以外的疾病復(fù)發(fā)。疾病復(fù)發(fā)后死亡定義為宮頸癌特異性死亡，即因腫瘤在相關(guān)器官過(guò)度生長(zhǎng)而導(dǎo)致器官衰竭的死亡，排除因其他原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況153例患者年齡29～67歲，平均年齡(47.67±8.99)歲。隨訪1年，死亡44例，病死率28.76%；存活109例，存活率71.24%。基礎(chǔ)資料見(jiàn)表1。

表1 宮頸癌復(fù)發(fā)患者1年內(nèi)死亡單因素分析

2.2影響宮頸癌復(fù)發(fā)患者早期死亡的單因素分析將可能的變量納入單因素分析，結(jié)果顯示疾病分期、分化程度、切緣陽(yáng)性、閉孔陽(yáng)性、髂內(nèi)外陽(yáng)性、髂總陽(yáng)性、腹主陽(yáng)性和轉(zhuǎn)移部位與患者1年內(nèi)死亡相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3多因素分析將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示分化程度、切緣是否陽(yáng)性、髂總淋巴結(jié)是否陽(yáng)性及轉(zhuǎn)移部位是宮頸癌復(fù)發(fā)患者早期死亡的影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 宮頸癌復(fù)發(fā)患者1年內(nèi)死亡Logistic回歸分析

3 討 論

2018年7月宮頸癌國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)發(fā)布了2018版的FIGO宮頸癌分期，相較于2009版做了一些調(diào)整[6]。如在腫瘤局限于子宮頸，鏡下最大浸潤(rùn)深度≥5.0 mm情況下，根據(jù)腫瘤最大徑大小分為IB1-IB3 3個(gè)等級(jí)，III期根據(jù)是否累及盆腔和/或主動(dòng)脈胖淋巴結(jié)增加IIIC1及IIIC2級(jí)，可見(jiàn)臨床病理高危因素對(duì)宮頸癌患者腫瘤分期及預(yù)后判斷的重要性。

本研究宮頸癌復(fù)發(fā)患者1年內(nèi)生存率為71.24%，患者預(yù)后受多種臨床病理因素影響，其中，腫瘤中低分化、手術(shù)切緣陽(yáng)性、髂總淋巴結(jié)陽(yáng)性和遠(yuǎn)處及多處部位轉(zhuǎn)移是患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。在影響宮頸癌根治術(shù)后的預(yù)后影響因素中，大多研究均提示淋巴轉(zhuǎn)移是高危因素[7-8]，淋巴轉(zhuǎn)移是宮頸癌轉(zhuǎn)移的重要途經(jīng)，腫瘤病灶侵入淋巴管，隨淋巴液引流進(jìn)入局部淋巴結(jié)，本研究將淋巴結(jié)位置具體細(xì)分，單因素分析發(fā)現(xiàn)閉孔、髂內(nèi)外、髂總和腹主淋巴結(jié)陽(yáng)性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)多因素調(diào)整發(fā)現(xiàn)髂總淋巴結(jié)陽(yáng)性是獨(dú)立影響因素，提示髂總淋巴結(jié)陽(yáng)性可能相較于其他位置淋巴結(jié)對(duì)宮頸癌復(fù)發(fā)患者具有更重要的預(yù)后意義。

切緣陽(yáng)性也是宮頸癌不良預(yù)后的高危因素之一，由于腫瘤細(xì)胞切除不完全，殘留組織可能導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)及不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，McCann等[9]通過(guò)分析119例IA2-IIA期宮頸癌根治術(shù)患者的臨床資料，切緣陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)率為24%高于陰性患者的9%。本研究中，44例早期死亡病例切緣陽(yáng)性患者占22.7%，生存患者切緣陽(yáng)性率10.1%，通過(guò)多因素分析，切緣陽(yáng)性為復(fù)發(fā)患者不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素。腫瘤細(xì)胞低組織學(xué)分化通常提示腫瘤生物學(xué)行為差，往往預(yù)示患者不良預(yù)后，但對(duì)于分化程度是否為宮頸癌患者不良預(yù)后的影響因素尚存有爭(zhēng)議。謝紹菊等[10]通過(guò)分析120例中晚期同步放化療宮頸癌患者資料，發(fā)現(xiàn)臨床分期、腫瘤分化程度、術(shù)前SCC-Ag水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肌層浸潤(rùn)為影響生存率的風(fēng)險(xiǎn)因子。Wang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，不同分化程度的早期宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示腫瘤分化程度與早期宮頸癌患者預(yù)后無(wú)顯著關(guān)系。本研究結(jié)果顯示中低分化患者預(yù)后顯著低于高分化患者，提示中低分化為復(fù)發(fā)患者不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位也是影響宮頸癌預(yù)后的重要影響因素，田校源[12]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位是影響宮頸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)后因素之一。有研究通過(guò)分析205例放療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者的生存情況，遠(yuǎn)處淋巴轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移患者5年生存率為44.8%高于其他部位轉(zhuǎn)移患者的生存期，盆腔復(fù)發(fā)、其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者、多處轉(zhuǎn)移患者5年生存率分別為15.3%、8.5%和10.3%[13]。本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移部位是宮頸癌復(fù)發(fā)患者早期死亡的影響因素，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及多處轉(zhuǎn)移患者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)高于局部復(fù)發(fā)患者。

宮頸癌不良病理類(lèi)型包括腺癌、腺鱗癌和小細(xì)胞癌等，有研究認(rèn)為宮頸腺癌患者由于診斷率相對(duì)較低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較早，相對(duì)于鱗癌患者的生存期短，預(yù)后差，腫瘤病理類(lèi)型為腺癌是影響術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立因素之一[14-15]。本研究結(jié)果與上述結(jié)論不一致，單因素和多因素分析均顯示，患者腫瘤病理類(lèi)型與腫瘤預(yù)后無(wú)關(guān)，并非影響預(yù)后的獨(dú)立因素，可能由于本研納入病例數(shù)量較少，早期死亡組腺癌病例僅為2例，需要后期納入多中心更多病例進(jìn)行研究探討。根據(jù)NCCN指南，LVSI是影響宮頸癌預(yù)后的中危因素，但是否為宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素目前尚不明確。Gülseren等[16]通過(guò)分析194例IA2-IIA期宮頸癌患者資料，Cox回歸分析結(jié)果顯示FIGO分期、腫瘤大小、宮旁浸潤(rùn)、陰道切緣陽(yáng)性、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)和LVSI是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究結(jié)果顯示，LVSI非宮頸癌復(fù)發(fā)患者預(yù)后影響因素。

綜上，本研究通過(guò)對(duì)153例宮頸癌復(fù)發(fā)患者臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，對(duì)該類(lèi)患者的早期死亡影響因素進(jìn)行初步探索，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度、切緣陽(yáng)性、髂總淋巴結(jié)陽(yáng)性和腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位是影響患者早期死亡的因素。但本研究由于病例來(lái)自單中心，并且樣本量較小，存在一定局限性，以期日后能聯(lián)合多中心收集更大樣本量進(jìn)行更深入的探討。