1-[S-(4-氯苯基)-S-甲基亞砜基]-3-戊基-2-硝基胍的合成

羅梓元 黃詩(shī)韻 鐘思維 熊茗珺 董宇淏 李洪森

上海工程技術(shù)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院（上海 201620）

1950年，Whitehead 和Bentleyl 等研究發(fā)現(xiàn)，用NCl3處理漂白的小麥能得到一種化合物——四甲基苯甲醚（methionine sulfoximine，MSO）[1-2]。MSO（結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1）是γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的選擇性受體，對(duì)生物合成谷胱甘肽的決速步驟具有催化作用。

亞砜亞胺類化合物雖然在1950年就被發(fā)現(xiàn)具有生物活性，但是該類化合物在農(nóng)藥領(lǐng)域的研究在21 世紀(jì)初才受到人們的重視。隨著亞砜亞胺合成方法學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的新型亞砜亞胺類化合物被合成出來(lái)，并且許多具有殺蟲活性的化合物被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)[3]。陶氏益農(nóng)公司在該領(lǐng)域進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，在農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮到影響活性的諸因素，包括芳環(huán)上取代基的電性、芳環(huán)上取代基的數(shù)量、芳環(huán)芐位取代基的類型以及把硫原子固定在脂肪環(huán)上，合成了不同系列的化合物，并開(kāi)發(fā)了第一個(gè)亞砜亞胺類殺蟲劑氟啶蟲胺腈（Sulfoxaflor）[4-7]，由此揭開(kāi)了亞砜亞胺類農(nóng)藥的研究序幕。

圖1 具有生物活性的亞砜亞胺化合物

從已有的亞砜亞胺類化合物的研究中發(fā)現(xiàn)，其分子設(shè)計(jì)主要集中在亞砜鍵中硫原子上取代基的變化，最具有代表性的是一個(gè)取代基為甲基，另一個(gè)取代基為芳甲基；而亞胺中氮原子上的取代基主要是氰基[8-10]。為此，用硝基胍取代氰基，設(shè)計(jì)了l-［S-（4-氯苯基）-S-甲基亞砜基］-3-戊基-2-硝基胍，通過(guò)其合成為后續(xù)的系列研究打下基礎(chǔ)?；衔锏暮铣陕肪€見(jiàn)圖2。

圖2 目標(biāo)化合物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

試劑：硝基胍、苯硫酚、碘甲烷、PhI（OAc）2、NaH、甲硫醇鈉、間氯過(guò)氧苯甲酸、NaOH，分析純,購(gòu)于上海泰坦科技股份有限公司；N,N-二甲基甲酰胺（DMF），用前經(jīng)過(guò)無(wú)水處理。

儀器與測(cè)試方法：1H NMR 由Bruker AV400（400 MHz）核磁共振儀（布魯克公司）測(cè)定，四甲基硅烷（TMS）作為內(nèi)標(biāo)；熔點(diǎn)由Yanaco MP-500 熔點(diǎn)儀（株式會(huì)社阿納泰克·柳本）測(cè)定，熔點(diǎn)儀溫度沒(méi)有校正。

1.2 化合物的合成

1.2.1 4-氯苯甲硫醚的合成

在100 mL 圓底燒瓶中加入無(wú)水乙醇60 mL，4-氯苯硫酚5.0 g（34.7 mmol），NaOH 2.05 g（52.0 mmol），攪拌反應(yīng)30 min，緩慢滴加碘甲烷7.38 g（52.0 mmol），滴加完畢在室溫下繼續(xù)反應(yīng)3 h，然后將反應(yīng)液倒入50 mL 冰水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫除二氯甲烷，減壓蒸餾得到產(chǎn)物4.5 g，收率為82.2%。

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）結(jié)果：δ=2.41（s，3H）；δ=7.14（d，J=8.0 Hz，2H）；δ=7.22（d，J=8.0 Hz，2H）。

1.2.2 中間體1-戊基硝基胍的合成

在干燥的100 mL 圓底燒瓶中加入無(wú)水DMF 100 mL 和硝基胍12 g（0.12 mmol），在冰浴條件下分3 次將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%的NaH 溶液6.23 g［n（NaH）=0.156 mol］加入反應(yīng)液中，反應(yīng)1 h；將對(duì)氯芐氯24.96 g（0.156 mol）緩慢滴加至反應(yīng)液中，滴加完畢后加入0.5 g KI，再將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到油浴鍋中，在70℃下繼續(xù)反應(yīng)，利用薄層層析色譜（TLC）監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入100 mL 水中淬滅，用乙酸乙酯萃取4 次，再用飽和食鹽水洗滌3次，然后加入無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸除去溶劑得到粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品加入到70 mL 乙酸乙酯中，重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物15.4 g，白色固體的熔點(diǎn)為109.5～110.1 ℃。

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）結(jié)果：δ=0.83（t，J=8.0 Hz，3H），δ=1.20～1.28（m，4H）；δ=1.42～1.46（m，2H）；δ=3.06～3.11（m，2H）；δ=7.75（br，2H）；δ=8.49（br，1H）。

1.2.3 硫亞胺（中間體7）的制備

在100 mL 三口瓶中加入1-戊基硝基胍3.0 g（19.2 mmol）和30 mL 無(wú)水DMF 進(jìn)行攪拌，在冰水浴中降溫至0 ℃后，分別加入4-氯苯甲硫醚4.076 g（25.8 mmol）和醋酸碘苯8.32 g（25.8 mmol），在此溫度下攪拌1 h 后，升至室溫并繼續(xù)反應(yīng)12 h；將反應(yīng)液倒入100 mL 水中，用乙酸乙酯萃取3 次，合并有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗滌3 次，最后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到4.61 g 中間體7，收率為72.8%。

1.2.4 目標(biāo)物8 的合成

在100 mL 三口瓶中加入85%間氯過(guò)氧苯甲酸2.61 g（12.9 mmol）和40 mL 無(wú)水DMF，冰水浴降溫至0 ℃后，攪拌10 min，然后將含有2.69 g 無(wú)水碳酸鉀的水溶液15 mL 加入到三口瓶中；反應(yīng)20 min后，將硫亞胺中間體2.84 g（8.6 mmol）和無(wú)水DMF溶液加入反應(yīng)瓶中，TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入100 mL 水中，用乙酸乙酯萃取3次后，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌3 次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得到目標(biāo)化合物1.65 g，收率為55.6%。目標(biāo)物熔點(diǎn)為111.2～112.4 ℃。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）結(jié)果：δ=9.66（s，1H）；δ=7.94（d，J=8.0 Hz，2H）；δ=7.62（d，J=8.0 Hz，2H）；δ=3.53（s，3H）；δ=3.52～3.47（m，2H）；δ=1.70～1.63（m，2H）；δ=1.40～1.36（m，4H）；δ=0.94（t，J=7.0 Hz，3H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 4－氯苯甲硫醚的合成

苯硫酚在堿的作用下，通過(guò)取代反應(yīng)合成了苯甲硫醚。在該步反應(yīng)中，不同的堿對(duì)反應(yīng)收率有著重要影響。在相同投料比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間條件下，考察了不同堿對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 物料比對(duì)產(chǎn)物的的影響

從表1 可以看出，碳酸氫鈉作為堿時(shí)，反應(yīng)的收率最低，僅為18.8%，而隨著堿性的增強(qiáng)，硫醚的收率逐漸提高，當(dāng)NaOH 作為堿時(shí)收率最高，為82.2%。究其原因，強(qiáng)堿NaOH 能和4-氯苯硫酚生成苯硫酚鈉，增強(qiáng)了硫原子上的電子云密度，提高了其親核能力，使該反應(yīng)容易進(jìn)行，從而使產(chǎn)率提高。

2.2 硫亞胺（中間體7）的合成

中間體硫亞胺的合成是制備目標(biāo)化合物的關(guān)鍵，能否實(shí)現(xiàn)硫醚和硝基胍的氧化偶聯(lián)反應(yīng)決定著最后目標(biāo)物的合成。利用二乙酸碘苯作為氧化劑，成功實(shí)現(xiàn)了該反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，不同反應(yīng)底物的物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)收率有重要的影響，為此，控制反應(yīng)在0℃反應(yīng)1 h，再在室溫下反應(yīng)12 h 的條件下，考查了不同物料的物質(zhì)的量比對(duì)該反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 物料比對(duì)產(chǎn)物的的影響

在該反應(yīng)中，既存在硫醚和硝基胍氧化偶聯(lián)生成硫亞胺的反應(yīng)，也存在著硫醚氧化生成亞砜的反應(yīng)。從表2 可以看出，當(dāng)硫醚和1-戊基硝基胍的物質(zhì)的量比為0.8∶1.0 時(shí)，產(chǎn)物收率最低。這一方面是因?yàn)榱蛎训耐读狭坎蛔?，另一方面是因?yàn)椴糠至蛎蜒趸蓙嗧?。隨著硫醚投料量的提高，產(chǎn)物的收率也隨之增加。當(dāng)該物料比為1∶1 時(shí)，收率提高至57.6%；當(dāng)物料比提高到1.5∶1.0，收率上升到72.8%；物料比提高到1∶2 時(shí)，收率沒(méi)有明顯改變，為75.5%。原因是當(dāng)物料比提高到1.5∶1.0，硝基胍基本反應(yīng)完，再增加硫醚的投料量，對(duì)反應(yīng)的收率影響很小。因此該步反應(yīng)最佳投料比為1.5∶1.0。

確定了原料的投料比，又考察了反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響?？刂屏蛎押拖趸业耐读媳葹?.5∶1.0，在反應(yīng)溫度升至室溫以后，改變不同的反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)物的收率見(jiàn)表3。由于該反應(yīng)速率慢，短時(shí)間內(nèi)反應(yīng)不完全。當(dāng)反應(yīng)12 h 時(shí)，絕大部分硝基胍已反應(yīng)，收率為72.8%，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)到16 h，收率略有提高，為74.9%。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

3 結(jié)論

以硝基胍和4-苯硫酚為初始原料，經(jīng)過(guò)取代、氧化偶聯(lián)等4 步反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物。在硫醚的合成反應(yīng)中，NaOH 是最理想的堿。在氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，苯甲硫醚和硝基胍的投料比及反應(yīng)時(shí)間均對(duì)產(chǎn)物的收率有一定的影響，最經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)條件為苯甲硫醚和硝基胍的投料物質(zhì)的量比為1.5∶1.0、反應(yīng)時(shí)間為12 h。該條件下，產(chǎn)物收率可達(dá)到72.8%。