阿爾茨海默病新藥爭(zhēng)議背后

梁振

6月7日，被視為全球藥品監(jiān)管范例的美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布公告，批準(zhǔn)了18年來(lái)首個(gè)治療阿爾茨海默病新藥上市。消息一經(jīng)公布，旋即引發(fā)全球各方的激烈討論和爭(zhēng)議。

這款新藥的化學(xué)名叫阿杜卡瑪單抗（aducanumab），它通過(guò)加速審批這個(gè)特殊通道獲得批準(zhǔn)，由美國(guó)生物科技公司渤健研發(fā)生產(chǎn)，被FDA稱(chēng)為全球第一個(gè)針對(duì)阿爾茨海默病潛在發(fā)病機(jī)理——β淀粉樣蛋白沉積發(fā)揮作用的新藥。

β淀粉樣蛋白沉積與阿爾茨海默病關(guān)系密切。在過(guò)去數(shù)十年來(lái)，由該蛋白沉積引發(fā)阿爾茨海默病成為學(xué)界占據(jù)主流地位的假說(shuō)。但在阿杜卡瑪單抗獲批之前，幾乎每年都會(huì)有一項(xiàng)在這一思路下進(jìn)行的新藥臨床試驗(yàn)宣告失敗。因?yàn)榇饲暗男滤幯邪l(fā)無(wú)一成功，也讓學(xué)界和業(yè)界愈發(fā)懷疑這一假說(shuō)。

作為FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢(xún)委員會(huì)成員之一，對(duì)阿杜卡瑪單抗投出反對(duì)票的美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)藥品安全性與有效性中心主任、內(nèi)科醫(yī)生G·卡萊布·亞歷山大對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)：“這項(xiàng)決定將會(huì)產(chǎn)生許多的漣漪效應(yīng)。影響是重大的。”

解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師、中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)阿爾茨海默病分會(huì)主任委員解恒革則告訴《中國(guó)新聞周刊》，對(duì)于阿杜卡瑪單抗獲批的影響，他的態(tài)度是“樂(lè)觀，然后謹(jǐn)慎”。這一新藥的獲批在很多方面有積極意義，但還有很多非常重要的問(wèn)題需要回答。

爭(zhēng)議如何產(chǎn)生

爭(zhēng)議的種子早在半年多以前就已經(jīng)埋下。

2020年11月，F(xiàn)DA就阿杜卡瑪單抗召開(kāi)咨詢(xún)會(huì)請(qǐng)外部咨詢(xún)專(zhuān)家就該藥是否有效給出意見(jiàn)。專(zhuān)家們以絕對(duì)多數(shù)的投票結(jié)果告訴FDA，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)不能證明該藥的有效性和安全性。

針對(duì)不同疾病組成的外部專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)，雖然沒(méi)有最終決定權(quán)，但一直是FDA審評(píng)決策科學(xué)性和客觀性的重要保證之一。與以往投票結(jié)果中支持與反對(duì)都各有擁躉不同，阿杜卡瑪單抗幾乎遭遇了全票否決。

G·卡萊布·亞歷山大對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)：“評(píng)審委員會(huì)要回答的問(wèn)題其實(shí)很簡(jiǎn)單：我們認(rèn)為，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的獲益證據(jù)有說(shuō)服力嗎？在場(chǎng)的評(píng)審專(zhuān)家?guī)缀鯖](méi)有任何異議，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以證明它的安全性和有效性，不能支持這個(gè)藥物獲得批準(zhǔn)?！?/p>

在最后的投票表決中，11名專(zhuān)家里只有1名同意批準(zhǔn)阿杜卡瑪單抗上市，剩余10名專(zhuān)家中，8名反對(duì)，2名表示不確定。然而，F(xiàn)DA令人意外地沒(méi)有采納外部審評(píng)專(zhuān)家們的意見(jiàn)?！案鶩DA以往的做法相比，這絕對(duì)是史無(wú)前例的偏離?！眮啔v山大說(shuō)。

外部專(zhuān)家審評(píng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)主要來(lái)自于該藥的兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)，代號(hào)分別為301和302。兩個(gè)試驗(yàn)都在2015年下半年啟動(dòng)，共招募了3285名證實(shí)有β淀粉樣蛋白沉積、存在輕度認(rèn)知損傷或者早期癥狀的阿爾茨海默病癥狀患者。

雖然兩項(xiàng)研究中，受試者的β淀粉樣蛋白斑塊都明顯減少，但兩個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果并不統(tǒng)一，而且存在諸多矛盾現(xiàn)象。

302研究在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上達(dá)到主要終點(diǎn)，高劑量組比安慰劑組的臨床癡呆評(píng)分總和量表（CDR-SB）評(píng)分下降了22%。高劑量組還顯示，患者在認(rèn)知改善方面也有獲益。但只有0.39分。一般而言，只有當(dāng)評(píng)分達(dá)到至少1～2分時(shí)才被視為具有臨床意義的差異。而在這一臨床試驗(yàn)中的低劑量組，則沒(méi)有獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。

301研究則沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)。而且從數(shù)據(jù)上看，接受高劑量治療的患者在CDR-SB評(píng)分上反而變差，上升2%。其他評(píng)估認(rèn)知能力的評(píng)分也出現(xiàn)了類(lèi)似的矛盾結(jié)果。

阿杜卡瑪單抗的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)本來(lái)就存在“先天缺陷”。早在2019年3月，因?yàn)榈谌皆u(píng)估阿杜卡瑪單抗臨床試驗(yàn)取得成功的可能性很低，渤健就已經(jīng)宣布終止301和302這兩個(gè)臨床試驗(yàn)。

但幾個(gè)月后，渤健對(duì)已取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，302研究中高劑量組里出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。在與FDA溝通數(shù)月之后，渤健于2020年7月正式提交了阿杜卡瑪單抗的補(bǔ)充數(shù)據(jù)申請(qǐng)上市。

解恒革對(duì)《中國(guó)新聞周刊》表示：“我們經(jīng)常說(shuō)統(tǒng)計(jì)學(xué)認(rèn)為有效，但臨床上不一定有效。數(shù)據(jù)量放大以后是很容易獲得一個(gè)有差異的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。所謂回顧性分析，就是說(shuō)該做的都已經(jīng)做完了，數(shù)據(jù)已經(jīng)都出來(lái)了，就看怎么去分析它了。另外，（CDR-SB評(píng)分）只有零點(diǎn)幾，說(shuō)明它的實(shí)際差異真的太小了?！?/p>

但即便如此，阿杜卡瑪依然被批準(zhǔn)上市。FDA藥品審評(píng)與研究中心主任帕特里齊亞·卡瓦佐尼在解釋這一決定時(shí)表示，雖然兩個(gè)三期試驗(yàn)一個(gè)成功一個(gè)失敗，但都一致地并且具有說(shuō)服力地降低了腦內(nèi)淀粉樣蛋白斑塊。而淀粉樣蛋白斑塊的減少將會(huì)帶來(lái)臨床惡化的減少。所以“可以合理預(yù)期臨床上會(huì)獲益”。

在加速審批程序下，F(xiàn)DA同意將腦內(nèi)淀粉樣蛋白斑塊減少作為阿杜卡瑪單抗臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)審評(píng)的替代終點(diǎn)。加速批準(zhǔn)程序一般用于相應(yīng)新藥在治療嚴(yán)重或者危及生命的疾病時(shí)比現(xiàn)有藥物有意義。在這一機(jī)制下，審批決定可以依據(jù)藥物對(duì)替代終點(diǎn)的影響作出。替代終點(diǎn)一般可以相對(duì)可靠地預(yù)測(cè)臨床獲益。

按照加速審批程序獲批的藥物需要在上市后繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證藥物是否能夠真正提供預(yù)期的臨床療效。FDA要求渤健在2022年8月之前做好準(zhǔn)備，并且最終在不晚于2030年10月提交臨床試驗(yàn)結(jié)果。如果臨床試驗(yàn)結(jié)果依然無(wú)法明確有效性和安全性，阿杜卡瑪單抗將被撤市。

失敗者俱樂(lè)部

自首個(gè)正式記錄的病例在醫(yī)學(xué)會(huì)議上報(bào)告以來(lái)，阿爾茨海默病在人類(lèi)的疾病譜中已經(jīng)存在了115年。作為癡呆癥中最常見(jiàn)的一種，阿爾茨海默病是一種退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但對(duì)于它的發(fā)病機(jī)理，至今仍停留在假說(shuō)階段。

阿杜卡瑪單抗。

截至目前，阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理有兩個(gè)假說(shuō)最主流，分別是淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)和微管相關(guān)蛋白（Tau蛋白）假說(shuō)。淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為，構(gòu)成患者腦內(nèi)斑塊的主要成分——β淀粉樣蛋白的沉積，是阿爾茨海默病的病理學(xué)源頭。神經(jīng)原纖維纏結(jié)、細(xì)胞減少、血管減少乃至癡呆癥都是這一沉積的直接結(jié)果。

在一系列失敗之下，科學(xué)家和新藥公司也逐漸將目光轉(zhuǎn)移到其他可能的阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理上，相關(guān)的假說(shuō)多達(dá)30多個(gè)。其中臨床研究階段在研藥物涉及較多的假說(shuō)是對(duì)大腦本身的結(jié)構(gòu)和功能引發(fā)阿爾茨海默病的關(guān)系的研究，比如神經(jīng)免疫反應(yīng)、神經(jīng)炎癥反應(yīng)等。但淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)“統(tǒng)治”了過(guò)去20多年的阿爾茨海默病新藥研發(fā)。

“目前對(duì)阿爾茨海默病的主流看法就是這個(gè)病跟β淀粉樣蛋白斑塊有關(guān)系。但是前面那么多藥都失敗了。大家其實(shí)對(duì)β淀粉樣蛋白是一個(gè)治病的機(jī)制，還是得病了以后的一個(gè)結(jié)果，一直在質(zhì)疑。它到底是一個(gè)原因還是一個(gè)結(jié)果，其實(shí)現(xiàn)在還是有爭(zhēng)議的。”解恒革說(shuō)。

美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)曾發(fā)布報(bào)告指出，在1998～2017年期間，全球已有146個(gè)阿爾茨海默病藥物在臨床試驗(yàn)階段遭遇失敗，僅有四種針對(duì)疾病癥狀的藥物獲批上市。這意味著阿爾茨海默病的新藥臨床成功率僅為2.7%。

阿杜卡瑪單抗的獲批讓關(guān)于阿爾茨海默病的爭(zhēng)議再度來(lái)到聚光燈之下?；仡櫼酝臍v史會(huì)發(fā)現(xiàn)，它的獲批既讓人驚訝，又讓人覺(jué)得必然。

“它是在最新的阿爾茨海默病概念框架下，即阿爾茨海默病是一個(gè)疾病連續(xù)譜，包括無(wú)癥狀的臨床前期、輕度認(rèn)知障礙期和癡呆期，其主要病理生理機(jī)制是腦內(nèi)β淀粉樣蛋白和tau蛋白的異常沉積，首個(gè)針對(duì)病理特征的治療藥物?！苯夂愀飳?duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)。

而這一框架正是從過(guò)去20多年來(lái)，一系列令人絕望的臨床試驗(yàn)失敗中得來(lái)。

針對(duì)β淀粉樣蛋白的沉積，目前主要有四種研究路徑，但不論是哪一種路徑，過(guò)去近10年時(shí)間里，前赴后繼的一眾制藥巨頭幾乎以平均每年一個(gè)的速度接連宣布三期臨床試驗(yàn)失敗。而更多的藥物，則尚沒(méi)有走到三期臨床實(shí)驗(yàn)，就已經(jīng)在之前的不同階段倒下了。

在這份宣布三期臨床試驗(yàn)失敗者名單上，聚集著很多聲名顯赫的老牌藥企。2012年，輝瑞和強(qiáng)生宣布失敗。2014年，羅氏宣布失敗。2016年，禮來(lái)宣布失敗。2017年默沙東宣布失敗。2018年，武田宣布失敗。到了2019年，正是渤健的阿杜卡瑪單抗。

這些宣告失敗的案例中，以禮來(lái)最為知名，也與渤健的阿杜卡瑪單抗的經(jīng)歷最為相似。2016年11月，禮來(lái)宣布茄尼珠單抗（solanezumab）的一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)失敗，全球科研領(lǐng)域一片哀號(hào)。

但因?yàn)樵趲讉€(gè)次級(jí)終點(diǎn)，比如癡呆嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能和日?；顒?dòng)，茄尼珠單抗的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，禮來(lái)依然沒(méi)有放棄這一藥物。它把受試人群的發(fā)病階段一再提前，現(xiàn)在已經(jīng)到了未發(fā)病、但患病風(fēng)險(xiǎn)高的高危人群，預(yù)計(jì)三期臨床試驗(yàn)將持續(xù)到2022年初。

伴隨著研究的深入及臨床失敗數(shù)據(jù)的分析，研究人員愈發(fā)相信，對(duì)阿爾茨海默病的效果，依賴(lài)于在更早階段啟動(dòng)治療措施。研究發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白沉積往往在患者確診前10到20年間就已經(jīng)開(kāi)始。而當(dāng)出現(xiàn)明顯沉積甚至疾病癥狀時(shí)，患者的大腦損傷往往已經(jīng)積重難返。外界認(rèn)為，此前眾多三期臨床試驗(yàn)的失敗都選取了中等病變程度的患者，這可能是臨床試驗(yàn)失敗的重要原因。而在過(guò)去五年，不斷有研究指出，阿爾茨海默病新藥研發(fā)成功的關(guān)鍵應(yīng)該是針對(duì)阿爾茨海默病疾病進(jìn)程開(kāi)始之前。

FDA在2018年針對(duì)早期阿爾茨海默病的新藥研發(fā)指導(dǎo)原則作出修改，外界分析其目的就是加速新藥開(kāi)發(fā)。而后這一修改也被歐盟藥品監(jiān)管委員會(huì)效仿采納。

新的指導(dǎo)原則提出，將阿爾茨海默病患者根據(jù)不同疾病進(jìn)程分為數(shù)個(gè)階段，對(duì)不同階段設(shè)置不同的臨床終點(diǎn)。比如，針對(duì)早期甚至尚未出現(xiàn)臨床癥狀的患者，可以用能合理預(yù)測(cè)臨床獲益的生物標(biāo)志物作為標(biāo)準(zhǔn)。

新的指南還認(rèn)為，通過(guò)科學(xué)手段檢測(cè)到的認(rèn)知改善也可能意味著臨床獲益。外界評(píng)論認(rèn)為，這是FDA在阿爾茨海默病新藥審評(píng)中的思路轉(zhuǎn)變。這一轉(zhuǎn)變受到業(yè)界歡迎。改善認(rèn)知能力，比如記憶力或者思維能力，與改善功能相比，更容易被檢測(cè)和追蹤到，而且受到的干擾更少。

因此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿杜卡瑪單抗的決定其實(shí)有跡可循。

未來(lái)幾何

美國(guó)阿爾茨海默病學(xué)會(huì)在今年5月發(fā)布的《阿爾茨海默病藥物研發(fā)產(chǎn)品線：2021》報(bào)告顯示，截至2021年1月，總計(jì)有152項(xiàng)臨床經(jīng)驗(yàn)正在進(jìn)行中，涵蓋126個(gè)在研藥物。其中三期臨床試驗(yàn)41個(gè)，二期87個(gè)，一期24個(gè)。超過(guò)80%的在研藥物屬于改變疾病進(jìn)展類(lèi)，即針對(duì)阿爾茨海默病潛在的生物學(xué)機(jī)理發(fā)揮作用。剩余兩大類(lèi)分別是針對(duì)改善認(rèn)知功能和減少神經(jīng)精神癥狀。

但在改變疾病進(jìn)展類(lèi)在研藥物中，以β淀粉樣蛋白和tau蛋白為主要作用目標(biāo)的分別是16個(gè)和11個(gè)，合計(jì)占比為26%。在所有處于三期臨床試驗(yàn)的在研藥物中，針對(duì)β淀粉樣蛋白和tau蛋白的藥物數(shù)量占比則為35%。這都意味著，兩個(gè)假說(shuō)，尤其是β淀粉樣蛋白假說(shuō)仍然處于重要地位。

伴隨著一系列的重大失敗，制藥公司對(duì)這一疾病的投入力度在過(guò)去幾年也出現(xiàn)下降趨勢(shì)。到2021年，只有49%的出資方來(lái)自生物制藥行業(yè)。其余包括29%來(lái)自由美國(guó)國(guó)立健康研究院（NIH）資助的學(xué)術(shù)醫(yī)療中心，14%來(lái)自公私合作，7%來(lái)自其他。報(bào)告指出，只有當(dāng)新的療法被藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)上市，阿爾茨海默病領(lǐng)域才有可能吸引更多的研究者和出資方。

解恒革對(duì)《中國(guó)新聞周刊》表示，阿杜卡瑪單抗的獲批會(huì)再次引起人們對(duì)阿爾茨海默病早期篩查、早期診斷和早期治療的重視，更明顯的將會(huì)是推動(dòng)該病早期生物標(biāo)記物的研究?！叭绻@個(gè)藥以后在中國(guó)被批了，我們有治療手段了，早期檢測(cè)會(huì)更自然而然地接受?！?/p>

解恒革指出，目前的阿爾茨海默病的概念框架，包括由無(wú)癥狀的臨床前期到輕度認(rèn)知功能障礙即癡呆前期，再到癡呆期，因此對(duì)β淀粉樣蛋白必須越早干預(yù)才越有效?！艾F(xiàn)在認(rèn)為，這個(gè)藥即便是上市了，也只能用于更早期的患者。如果患者已經(jīng)到中重度，即便是清除了β淀粉樣蛋白，由它帶來(lái)的腦損傷也不能恢復(fù)了。”在他看來(lái)，這也是此前幾乎所有以清除了β淀粉樣蛋白為目標(biāo)的臨床試驗(yàn)失敗的重要原因。

在FDA對(duì)外宣布批準(zhǔn)阿杜卡瑪單抗上市的消息傳開(kāi)后，就有三位外部咨詢(xún)專(zhuān)家宣布辭職，他們表示無(wú)法理解也不能接受FDA的這一決定。

亞歷山大也持消極態(tài)度。他認(rèn)為“它吸光了屋里所有的空氣”，讓其他潛在研究通路得不到更大支持。而獲批可能讓情況變得更嚴(yán)重。但他同時(shí)表示，這個(gè)批準(zhǔn)會(huì)提高人們對(duì)于阿爾茨海默病研究的意識(shí)和興趣，尤其是對(duì)β淀粉樣蛋白沉積的研究?！八赡軙?huì)讓外界再次審視β淀粉樣蛋白作為替代終點(diǎn)的問(wèn)題。隨著其他新藥的繼續(xù)研究，這個(gè)問(wèn)題會(huì)變得越來(lái)越緊迫?！?/p>

解恒革則認(rèn)為：“批了以后起碼就給一些人曙光。應(yīng)用到市場(chǎng)上以后，用的人就多了。我們就可以再進(jìn)一步分析為什么有的人會(huì)有效，有的人會(huì)沒(méi)效。FDA在后邊也就可以再制定新的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)閿?shù)據(jù)多了?！?/p>