口服淫羊藿類中成藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析

王海坤，吳 娜，李存明，林紫薇

安徽理工大學(xué)附屬亳州醫(yī)院（亳州市人民醫(yī)院），安徽 亳州 236800

骨質(zhì)疏松（osteoporosis）是以骨量降低、骨結(jié)構(gòu)破壞為臨床特征，以骨骼強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為臨床表現(xiàn)的一種疾病[1]，其病因是骨吸收的速率超過(guò)骨形成的速率，導(dǎo)致凈骨丟失。絕經(jīng)后婦女由于體內(nèi)雌激素水平迅速下降，雌激素對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用減弱，骨吸收功能增加、速率增快[2]，導(dǎo)致骨量減少而形成絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（postmenopausal osteoporosis，PMOP）。目前PMOP的治療手段以降鈣素、雙磷酸鹽、雌激素等化學(xué)藥為主，需長(zhǎng)期用藥，不良反應(yīng)較大[3]。鑒于此，近些年來(lái)中藥治療PMOP逐漸成為臨床研究的熱點(diǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為“腎藏精、主骨、生髓”，骨質(zhì)疏松屬“骨痿”范疇，其與腎虛關(guān)系密切，因此，腎的滋補(bǔ)與骨髓的再生息息相關(guān)。作為補(bǔ)腎壯陽(yáng)的傳統(tǒng)中藥[4]，淫羊藿Epimedium Folium是治療骨質(zhì)疏松的常用中藥[5]，也常常與其他藥物配伍制成中成藥用于PMOP的治療。淫羊藿類中成藥種類繁多，在治療PMOP方面哪種中成藥療效最佳，直接比較證據(jù)不足，最佳用藥方案難以確定。網(wǎng)狀Meta分析可通過(guò)直接或間接比較，采用累積排序概率評(píng)價(jià)其相對(duì)優(yōu)劣。目前，尚無(wú)淫羊藿類中成藥治療PMOP的網(wǎng)狀Meta分析。因此，本研究采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析方法，比較口服淫羊藿類中成藥治療PMOP的有效性和安全性，以期為臨床合理使用該類藥物提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），限中、英文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 依據(jù)國(guó)內(nèi)或國(guó)際權(quán)威組織制訂的標(biāo)準(zhǔn)[6-7]確診為PMOP的患者，其性別、年齡、種族、發(fā)病時(shí)間、病程等不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：口服淫羊藿類中成藥（含有淫羊藿并用于PMOP的治療）聯(lián)用或不聯(lián)用其他方案；對(duì)照組：PMOP常規(guī)治療或其他中成藥（與試驗(yàn)組不同）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②骨密度（bone mineral density，BMD）；③視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）；④血鈣水平；⑤血磷水平；⑥不良反應(yīng)發(fā)生率。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：顯效為骨密度增加，骨痛癥狀消失；有效為骨密度有所增加，骨痛癥狀改善明顯；無(wú)效為骨密度及骨痛癥狀無(wú)改善。

總有效率＝(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的研究；②研究數(shù)據(jù)無(wú)法提取、不全或錯(cuò)誤，或方案設(shè)計(jì)不合理；③綜述、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基因、基礎(chǔ)藥理學(xué)研究等；④研究對(duì)象為絕經(jīng)前或其他骨質(zhì)疏松患者；⑤非RCT或偽隨機(jī)，如按入院日期為基礎(chǔ)的隨機(jī)分組；⑥未報(bào)道主要結(jié)局指標(biāo)的研究；⑦數(shù)據(jù)檢驗(yàn)效能不高，涉及中成藥的文獻(xiàn)≤1篇。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

首先，計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）中口服中成藥治療PMOP的研究，檢索詞為中成藥、顆粒、片、膠囊、口服液、散、丸、PMOP，并手工查詢《中國(guó)藥典》《國(guó)家基本藥物目錄》、藥品說(shuō)明書(shū)等，篩選臨床常用的口服淫羊藿類中成藥。然后，計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、EMbase、CNKI、萬(wàn)方、維普（VIP）和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），搜集淫羊藿類中成藥治療PMOP的RCT，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2021年4月。另外，通過(guò)追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行。中文檢索詞包括：納入中成藥名稱、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、更年期骨質(zhì)疏松、圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)期骨質(zhì)丟失、中成藥、中醫(yī)藥等；英文檢索詞包括：納入中成藥的英文名稱、postmenopausal osteoporosis、menopausal osteoporosis、perimenopausal osteoporosis、perimenopausal bone loss、PMOP、Chinese patent medicine、traditional Chinese medicine等。

以PubMed檢索仙靈骨葆為例，具體檢索策略：(“Xianling Gubao” [All Fields] OR “xianlinggubao”[All Fields]) AND [“osteoporosis, postmenopausal”[MeSH Terms] OR (“osteoporosis” [All Fields] AND“postmenopausal” [All Fields]) OR “postmenopausal osteoporosis” [All Fields] OR (“postmenopausal” [All Fields] AND “osteoporosis” [All Fields])]。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2位研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)，然后交叉核對(duì)，遇到分歧由第3位研究員協(xié)助判斷。篩選時(shí)先閱讀標(biāo)題及摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，剩余文獻(xiàn)閱讀全文，以判斷是否納入。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：（1）基本信息：標(biāo)題、作者、發(fā)表時(shí)間等；（2）基線特征：患者數(shù)、年齡、絕經(jīng)年限等；（3）干預(yù)措施：藥品名稱、療程等；（4）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)要素；（5）結(jié)局指標(biāo)及測(cè)量結(jié)果。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

使用Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。由2位研究員獨(dú)立評(píng)價(jià)，然后交叉核對(duì)，若有分歧請(qǐng)第3位研究員協(xié)助判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用Stata15.1軟件繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖以呈現(xiàn)不同用藥方案之間的直接和間接比較關(guān)系，運(yùn)用GeMTC0.14.3軟件和馬爾科夫鏈-蒙特卡洛方法進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析。馬爾科夫鏈設(shè)為4條，迭代次數(shù)設(shè)為100 000次，退火次數(shù)設(shè)為20 000次以消除初始值影響。一致性檢驗(yàn)采用節(jié)點(diǎn)劈裂法分析，若直接比較與間接比較結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明一致性較好，使用一致性模型分析；反之，分析產(chǎn)生不一致的原因，排除不一致性因素后，使用一致性模型分析，無(wú)法找出不一致性原因的，使用不一致性模型分析。迭代收斂性采用潛在尺度縮減因子（potential scale reduction factor，PSRF）評(píng)價(jià)，PSRF介于1.00～1.05表明達(dá)到滿意的收斂。

計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）表示，計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）表示，同時(shí)標(biāo)出95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。根據(jù)GeMTC0.14.3軟件得出的排序概率矩陣表，使用Execl軟件計(jì)算累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）[8]，SUCRA值越大表示該用藥方案排序越靠前。采用Stata15.1軟件繪制倒漏斗圖以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)820篇，其中Cochrane圖書(shū)館1篇、PubMed 32篇、Embase 26篇、CNKI 234篇、CBM 148篇、萬(wàn)方251篇、VIP 128篇，逐步篩選后，最終納入49篇RCTs[9-57]，篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Screening process of literature

2.2 納入研究的基本特征

納入的49篇RCTs中1篇[56]為英文，其余為中文文獻(xiàn)；6篇[20-22,33,52,54]為三臂研究，其余為雙臂；共4809例患者，其中試驗(yàn)組2276例，對(duì)照組2533例。涉及9種中成藥，包括仙靈骨葆、骨疏康、加味二仙、補(bǔ)（益）腎健骨、骨寶、骨康、密骨、金烏骨通、補(bǔ)腎壯骨；涉及18種用藥方案，包括西醫(yī)常規(guī)治療（conventional treatment of Western medicine，Con）、中成藥單用、中成藥＋Con?；咎卣饕?jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General information characteristics of included studies

續(xù)表1

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的研究19項(xiàng)[10,12,22,26-27,29-30,33-36,39,46-47,51,52,55-57]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1項(xiàng)研究[28]采用隨機(jī)信封法分組，判為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其他未描述隨機(jī)方法，判為“風(fēng)險(xiǎn)未知”；所有研究分配方案是否恰當(dāng)被隱藏均不清楚，判為“風(fēng)險(xiǎn)未知”；1項(xiàng)研究[39]實(shí)施雙盲，1項(xiàng)研究[50]實(shí)施單盲，判為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其他均未提及盲法，判為“風(fēng)險(xiǎn)未知”；2項(xiàng)研究[55,57]失訪患者較多，且各組丟失數(shù)據(jù)和原因不均衡，判為“高風(fēng)險(xiǎn)”，6項(xiàng)研究[29,34-35,39,41,49]失訪丟失數(shù)據(jù)較少且對(duì)效應(yīng)值影響不大，或各組丟失數(shù)據(jù)和原因均衡，判為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余均無(wú)患者退出與失訪，判為“低風(fēng)險(xiǎn)”；1項(xiàng)研究[31]的部分結(jié)局指標(biāo)僅報(bào)道治療后的數(shù)據(jù)，無(wú)法與治療前對(duì)比，數(shù)據(jù)結(jié)果不完整，判為“高風(fēng)險(xiǎn)”，其余研究數(shù)據(jù)結(jié)果完整，判為“低風(fēng)險(xiǎn)”；1項(xiàng)研究[29]未報(bào)道失訪原因，可能導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)，判為“高風(fēng)險(xiǎn)”，其余研究均無(wú)法從原文中判斷是否存在其他偏倚來(lái)源，判為“風(fēng)險(xiǎn)未知”。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig.2 Risk assessment of bias in included studies

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 迭代收斂性評(píng)價(jià) 分別對(duì)6個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行迭代收斂性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，PSRF均介于1.00～1.05，表明迭代100 000次數(shù)據(jù)收斂性較好。

2.4.2 總有效率 共24項(xiàng)[9-11,13-15,18-21,23,28,31,34-36,38,43-45,47,49-50,56]研究報(bào)道了總有效率，涉及12種用藥方案，分別為XLGB＋Con、XLGB、JG＋Con、GSK＋Con、GSK、GK＋Con、GK、GB＋Con、GB、EX＋Con、BSZG、Con，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖3（圓點(diǎn)表示用藥方案，圓點(diǎn)的大小表示使用該用藥方案的患者例數(shù)的多少；直線表示2種用藥方案之間存在直接比較證據(jù)，直線的粗細(xì)表示2種用藥方案進(jìn)行直接比較的研究數(shù)量的多少）。

圖3 總有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig.3 Evidence network of total effective rate

節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示，直接比較與間接比較結(jié)果之間的P值均＞0.05，表示二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生66個(gè)直接或間接比較，其中13個(gè)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與Con相比，EX＋Con [4.55, 95% CI (1.37, 15.99)]、GK [4.03,95% CI (1.35, 13.65)]、JG＋Con [5.02, 95% CI (1.33,28.96)]、XLGB＋Con [5.18, 95% CI (3.17, 8.75)]；與XLGB相比，EX＋Con [4.73, 95% CI (1.25, 18.14)]、GK [4.11, 95% CI (1.12, 16.48)]、JG＋Con [5.18,95%CI (1.11, 31.87)] 均可顯著提高治療的總有效率；與XLGB＋Con相比，BSZG [0.15, 95% CI (0.04,0.56)]、XLGB [0.19, 95% CI (0.09, 0.37)]；與JG＋Con相比，BSZG [0.15, 95% CI (0.02, 0.98)]；與GSK＋Con相比，GSK [0.22, 95% CI (0.05, 0.81)]；與GK相比，BSZG [0.19, 95% CI (0.04, 0.97)]；與EX＋Con相比，BSZG [0.17, 95% CI (0.03, 0.94)] 均可降低治療的總有效率，見(jiàn)表3。

表2 總有效率的節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果Table 2 Node splitting method results of total effective rate

表3 總有效率的網(wǎng)狀Meta分析Table 3 Network Meta-analysis of total effective rate

SUCRA結(jié)果顯示，仙靈骨葆聯(lián)用西醫(yī)常規(guī)治療可能是提高治療總有效率的最佳用藥方案，具體排序如下：XLGB＋Con（81.0%）＞JG＋Con（76.1%）＞EX＋Con（74.4%）＞GK（73.9%）＞GSK＋Con（68.5%）＞GB＋Con（63.5%）＞GB（51.3%）＞GK＋Con（43.3%）＞Con（19.6%）＞XLGB（19.1%）＞BSZG（16.5%）＞GSK（15.8%）。

2.4.3 BMD 共42項(xiàng)研究[9-20,22-30,32-48,50-52,56]報(bào)道了治療前后BMD，涉及14種用藥方案，分別為XLGB＋Con、XLGB、MG＋Con、JG＋Con、JG、GSK＋Con、GSK、GK＋Con、GK、GB＋Con、GB、EX＋Con、BSZG、Con，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖4。

圖4 BMD水平的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig.4 Evidence network of BMD level

節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示，直接比較與間接比較結(jié)果之間的P值均＞0.05，表示二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 BMD的節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果Table 4 Node splitting method results of BMD

網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生91個(gè)直接或間接比較，其中5個(gè)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比于JG [0.43，95% CI (0.06，0.79)]、XLGB [0.40，95% CI (0.11，0.71)]、XLGB＋Con [0.36，95% CI (0.09，0.62)]、Con[0.45，95% CI (0.22，0.69)]，GSK＋Con可提高治療后患者BMD；相比于GSK＋Con，GSK [-0.43，95%CI (-0.84，-0.02)] 可降低治療后患者BMD，見(jiàn)表5。

表5 BMD的網(wǎng)狀Meta分析Table 5 Network Meta-analysis of BMD

SUCRA結(jié)果顯示，骨疏康聯(lián)用西醫(yī)常規(guī)治療可能是提高治療后BMD水平的最佳用藥方案，具體排序如下：GSK＋Con（96.8%）＞JG＋Con（79.8%）＞MG＋Con（62.5%）＞GB＋Con（57.7%）＞XLGB＋Con（52.8%）＞EX＋Con（47.5%）＞GSK（46.8%）＞GB（44.5%）＞XLGB（40.2%）＞GK（38.8%）＞JG（36.8%）＞BSZG（36.5%）＞GK＋Con（34.2%）＞Con（27.5%）。

2.4.4 VAS評(píng)分 共10項(xiàng)研究[17,19,22,28,30,34-36,43,54]報(bào)道了治療前后VAS評(píng)分，涉及9種用藥方案，分別為XLGB＋Con、XLGB、JWGT＋Con、JWGT、JG＋Con、GSK＋Con、GB＋Con、EX＋Con、Con，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖5。

圖5 VAS評(píng)分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig.5 Evidence network of VAS score

節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示，直接比較與間接比較結(jié)果之間的P值均＞0.05，表示二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表6。

表6 VAS評(píng)分的節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果Table 6 Node splitting method results of VAS score

網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生36個(gè)直接或間接比較，其中7個(gè)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比于JWGT＋Con，GB＋Con [4.09，95% CI (0.07，8.11)]、GSK＋Con [4.11，95% CI (0.59，7.76)]、JG＋Con [4.70，95%CI (0.67，8.73)]、JWGT [4.78，95% CI (1.65，7.95)] 4種用藥方案可提高治療后VAS評(píng)分；相比于XLGB [-4.80，95% CI (-8.75，-0.84)]、XLGB＋Con [-3.77，95% CI(-7.19，-0.34)]、Con [-5.07，95% CI (-8.25，-1.98)]，JWGT＋Con可降低治療后VAS評(píng)分，見(jiàn)表7。

表7 VAS評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析Table 7 Network Meta-analysis of VAS score

SUCRA結(jié)果顯示，金烏骨痛聯(lián)用西醫(yī)常規(guī)治療可能是降低治療后VAS評(píng)分的最佳用藥方案，具體排序如下：JWGT＋Con（98.4%）＞EX＋Con（83.6%）＞XLGB＋Con（58.3%）＞GB＋Con（49.0%）＞GSK＋Con（48.5%）＞JG＋Con（33.1%）＞JWGT（32.0%）＞XLGB（28.6%）＞Con（18.4%）。

2.4.5 血鈣水平 共11項(xiàng)研究[9,15,20-21,33,41,43,49,53,56-57]報(bào)道了治療前后血鈣水平，涉及10種用藥方案，分別為XLGB＋Con、XLGB、MG、JG、GSK＋Con、GSK、GK、GB＋Con、BSZG、Con，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖6。

圖6 血鈣水平的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig.6 Evidence network of serum calcium level

節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示，XLGBvsCon的直接[MD＝-0.01，95% CI (-0.21，0.19)]，間接 [MD＝0.16，95% CI (-0.18，0.50)]，網(wǎng)絡(luò) [MD＝0.04，95% CI (-0.13，0.22)]，直接比較與間接比較結(jié)果之間的P值＝0.32＞0.05，表示二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生45個(gè)直接或間接比較，其中1個(gè)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相比于MG [0.56，95% CI (0.06，1.06)]，JG可提高治療后血鈣水平，見(jiàn)表8。

表8 血鈣水平的網(wǎng)狀Meta分析Table 8 Network Meta-analysis of serum calcium level

SUCRA結(jié)果顯示，補(bǔ)（益）腎健骨可能是提高治療后血鈣水平的最佳用藥方案，具體排序如下：JG（90.7%）＞XLGB＋Con（74.1%）＞GSK（61.6%）＞GB＋Con（57.3%）＞Con（46.8%）＞BSZG（44.2%）＞GSK＋Con（43.2%）＞GK（37.3%）＞XLGB（36.1%）＞MG（6.2%）。

2.4.6 血磷水平 共8項(xiàng)研究[9,15,20-21,33,53,56-57]報(bào)道了治療前后血磷水平，涉及7種用藥方案，分別為XLGB＋Con、XLGB、MG、GSK＋Con、GSK、BSZG、Con，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖7。

圖7 血磷水平的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig.7 Evidence network of serum phosphorus level

節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示，XLGBvsCon的直接[MD＝0.06，95% CI (-0.11，0.19)]，間接 [MD＝0.08，95% CI (-0.18，0.32)]，網(wǎng)絡(luò) [MD＝0.08，95% CI (-0.06，0.18)]，直接比較與間接比較結(jié)果之間的P＝0.84＞0.05，表示二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生21個(gè)直接或間接比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表9。SUCRA結(jié)果顯示，補(bǔ)腎壯骨可能是提高治療后血磷水平的最佳用藥方案，具體排序如下：BSZG（64.0%）＞GSK＋Con（60.0%）＞GSK（59.3%）＞XLGB＋Con（55.5%）＞Con（50.8%）＞MG（41.5%）＞XLGB（19.2%）。

表9 血磷水平的網(wǎng)狀Meta分析Table 9 Network Meta-analysis of serum phosphorus level

2.4.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 共11項(xiàng)[9-10,12,17,22,28-29,39,43,54-55]研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，涉及10種用藥方案，分別為XLGB＋Con、XLGB、JWGT＋Con、JWGT、JG＋Con、GSK＋Con、GSK、GB＋Con、BSZG、Con，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖8。

圖8 ADR發(fā)生率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig.8 Evidence network of ADR incidence

由于直接和間接比較均未產(chǎn)生閉環(huán)，所以無(wú)需進(jìn)行一致性檢測(cè)。網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生45個(gè)直接或間接比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表10。

表10 不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析Table 10 Network Meta-analysis of ADR incidence

SUCRA結(jié)果顯示，骨疏康引起不良反應(yīng)的可能性最小，具體排序如下：GSK（78.9%）＞XLGB（67.4%）＞BSZG（61.1%）＞XLGB＋Con（60.7%）＞JG＋Con（47.0%）＞Con（46.6%）＞GSK＋Con（41.1%）＞GB＋Con（35.9%）＞JWGT（34.4%）＞JWGT＋Con（24.6%）。

2.5 發(fā)表偏倚

以總有效率、BMD、VAS評(píng)分、血鈣水平、血磷水平、不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，見(jiàn)圖9。結(jié)果顯示，BMD水平的倒漏斗圖對(duì)稱性較差，少數(shù)研究分布比較分散，可能與納入研究質(zhì)量、樣本量有關(guān)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大；血鈣水平的倒漏斗圖對(duì)稱性較好，提示納入的11項(xiàng)研究發(fā)表偏倚較?。黄溆嘀笜?biāo)的倒漏斗圖對(duì)稱性欠佳，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。

圖9 6個(gè)結(jié)局指標(biāo)的倒漏斗圖Fig.9 Inverted funnel plot of six outcome indicators

3 討論

《仙傳外科集驗(yàn)方》記載：“腎實(shí)則骨有生氣”，《醫(yī)經(jīng)精義》曰：“髓者腎精所生，精足則髓充，髓

充則骨強(qiáng)”，均說(shuō)明了腎功能與骨質(zhì)疏松之間的關(guān)系。絕經(jīng)后婦女雌激素水平下降，卵巢功能降低，正處于“七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”的特殊時(shí)期，此時(shí)腎精不足，骨密度或多或少均有所下降，極易患PMOP[58]。目前PMOP的治療指南或?qū)＜夜沧R(shí)中主要推薦西醫(yī)治療，對(duì)中藥尤其是中成藥的描述較少，僅僅指出藥效較明確的中藥成分包括淫羊藿苷、人工虎骨粉、骨碎補(bǔ)總黃酮等[59]。也有研究表明，淫羊藿苷具有雌激素樣作用[60]，可防治骨質(zhì)疏松。能夠與淫羊藿配伍制成中成藥的藥物很多，包括金毛狗脊、牛膝、黃芪、牡蠣、補(bǔ)骨脂、熟地黃等中藥，導(dǎo)致淫羊藿類中成藥種類繁多且缺乏直接比較的證據(jù)。本研究對(duì)9種中成藥共18種用藥方案的有效性和安全性進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，主要結(jié)局指標(biāo)選取總有效率、BMD、VAS評(píng)分、血鈣和血磷水平、不良反應(yīng)發(fā)生率并進(jìn)行排序。

本研究結(jié)果表明，在PMOP的治療上，每種中成藥都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：在治療有效性方面，（1）提高總有效率，仙靈骨葆聯(lián)用西醫(yī)常規(guī)治療可能是最佳用藥方案，療效排名前3的干預(yù)措施為XLGB＋Con＞JG＋Con＞EX＋Con；（2）提高治療后BMD，骨疏康聯(lián)用西醫(yī)常規(guī)治療可能是最佳用藥方案，療效前3位為GSK＋Con＞JG＋Con＞MG＋Con；（3）降低治療后VAS評(píng)分，金烏骨痛聯(lián)用西醫(yī)常規(guī)治療可能是最佳用藥方案，療效前3位為JWGT＋Con＞EX＋Con＞XLGB＋Con；（4）提高治療后血鈣水平，補(bǔ)（益）腎健骨可能是最佳用藥方案，療效前3位為JG＞XLGB＋Con＞GSK；（5）提高治療后血磷水平，補(bǔ)腎壯骨可能是最佳用藥方案，療效前3位為BSZG＞GSK＋Con＞GSK。在安全性方面，中藥治療總體比較安全，其中骨疏康引起不良反應(yīng)的可能性最小。

本研究納入的9種淫羊藿類中成藥，雖然均可用于PMOP的治療，但隨著淫羊藿用量的變化以及其他配伍藥物的變換，各中成藥的藥理作用也出現(xiàn)了一些不同。仙靈骨葆中，淫羊藿是唯一君藥[61]，用量占到了所有配伍藥物質(zhì)量的70%。研究表明[62]，淫羊藿的主要有效成分淫羊藿苷用于骨保護(hù)，作用機(jī)制廣泛，僅涉及的主要信號(hào)通路就多達(dá)13個(gè)。廣泛的成骨作用機(jī)制可能與仙靈骨葆提高PMOP治療的總有效率有關(guān)。骨疏康制劑中，淫羊藿與熟地黃、骨碎補(bǔ)同為君藥，相比于仙靈骨葆，淫羊藿的用量明顯下降，僅占藥物總質(zhì)量的17.5%，但其與熟地黃、骨碎補(bǔ)配伍，均可提高BMD[63-64]，這可能是骨疏康為提高BMD最佳方案的原因之一。金烏骨通中，淫羊藿為臣藥，用量?jī)H13.5%，但其處方中的烏梢蛇具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的作用，威靈仙也具有通絡(luò)止痛的作用，組方中的諸藥合用，標(biāo)本兼顧，補(bǔ)中有通，對(duì)PMOP的止痛作用較好。補(bǔ)（益）腎健骨制劑中的淫羊藿與其他藥物同為臣藥，用量11.8%；補(bǔ)腎壯骨制劑中，淫羊藿與其他12種中藥共同配伍，用量更低，但這2種中成藥均使用了何首烏等補(bǔ)腎中藥，可使腎臟1α-羥化酶活性提高，對(duì)鈣磷代謝的影響增大[65]。此外，本研究的相關(guān)安全性結(jié)果顯示骨疏康可能最安全，與相關(guān)指南的結(jié)論一致[59]。

本研究仍有一定的局限性：（1）納入的研究?jī)H1篇英文文獻(xiàn)，其余均為中文文獻(xiàn)，存在一定的地域局限性，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚；（2）納入的研究質(zhì)量普遍一般；（3）部分結(jié)局指標(biāo)（如總有效率、VAS評(píng)分等）為主觀觀測(cè)指標(biāo)，可能存在實(shí)施和測(cè)量偏倚；（4）部分文獻(xiàn)納入的病例數(shù)太少，可能降低試驗(yàn)結(jié)果的可信度；（5）納入的研究中常規(guī)西醫(yī)治療手段和療程不一致，增大了臨床異質(zhì)性，降低了研究間可比性。故本研究的結(jié)論尚需更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突