基于離心紡絲的藥物快速釋放纖維膜制備與表征

梁柱業(yè)

(廣東工業(yè)大學機電工程學院，廣東 廣州 510006)

速溶性藥物相比傳統的藥物具有吸收快、利用度高和便于服用等突出的優(yōu)點，有更加廣闊的應用場景，可以使一些特殊患者更加方便地服用，例如急性疼痛癥患者、老年人、兒童或者其他進食有障礙的人員，因此吸引了越來越多研究人員的注意[1]。自1986年被研制成功以來，經過幾十年的深入研究，速溶性藥物在制備工藝上已經日臻完善，常見的制備方法有溶劑澆鑄法、半固態(tài)澆鑄法、熱熔擠出法、固體分散體擠出法、滾制法和噴霧法等[2]。隨著技術的迭代更新，人們發(fā)現利用靜電紡絲工藝來制備載藥纖維膜也具有應用前景，而離心紡絲工藝制備的纖維薄膜具有蓬松的特性，因此孔隙率更高，這更有利于液體快速浸潤纖維膜，更適宜用來作為快速釋放藥物的載體。此外，利用離心紡絲工藝制備的載藥纖維膜具有更高的安全性，因為柔軟的纖維膜在口中可能僅需幾秒就能完全溶解，這能有效防止誤吞藥片而導致窒息。因此，基于離心紡絲工藝制備的藥物快速釋放纖維膜具有廣闊的應用前景。

1 實 驗

1.1 儀器與材料

離心紡絲實驗平臺，自制；TM3030掃描電子顯微鏡，日立高新技術公司；Nicolet IS50傅立葉變換紅外光譜儀，美國賽默飛世爾科技；D8 ADVANCEX射線衍射儀，德國布魯克公司；DSC8000差示掃描量熱儀，珀金埃爾默股份有限公司。

聚乙烯吡絡烷酮(PVP，K90)、聚氧化乙烯(PEO，Mv=300000)、對乙酰氨基酚(APAP)、乙醇、溴化鉀，以上所有材料均采購自上海麥克林生化科技有限公司，純度為分析純，所用蒸餾水為實驗室自制。

1.2 實驗方法

首先配制質量分數為12.5%的PVP/PEO/APAP混合溶液，其中PVP與PEO比例為4:1，APAP占溶液質量分數為1%，使用高精度電子秤稱量按比例稱量PVP、PEO與APAP放置于玻璃瓶，接著按照比例加入乙醇，然后使用磁力攪拌器攪拌12 h使溶質充分溶化，得到含有藥物成分APAP的混合溶液備用。使用自制的離心紡絲實驗平臺進行載藥纖維膜的制備，實驗條件如下：噴絲頭轉速6000 rpm，噴絲孔直徑0.2 mm，環(huán)境溫度36 ℃。纖維膜制備完畢之后使用掃描電子顯微鏡觀察纖維的形貌，使用傅立葉變換紅外光譜儀對纖維進行紅外光譜的測定，使用X射線衍射儀進行結晶度測試，使用差示掃描量熱儀測定樣品的DSC圖像。最后將纖維膜使用φ20 mm的模具裁剪成圓形樣品，使用鑷子將樣品迅速放進蒸餾水中進行快速溶解實驗，觀察載藥纖維膜的速溶效果。

2 結果與討論

2.1 載藥纖維膜的形貌

如圖1所示為載藥纖維膜的實物圖，可以看到纖維薄膜的形貌良好，沒有明顯的瑕疵，用手觸摸纖維質感柔軟，具有一定的韌性。如圖2所示為載藥纖維膜SEM圖與直徑統計圖，可以看到纖維成形狀態(tài)良好，均一性也較好，沒有出現有串珠的情況，纖維的平均直徑為5.07 μm，纖維直徑標準差為1.43 μm。

圖1 載藥纖維膜實物圖Fig.1 Drug-loaded fiber membrane

圖2 載藥纖維膜SEM圖與直徑統計圖Fig.2 SEM and diameter statistics of drug-loaded fiber membrane

2.2 FTIR結果分析

APAP和PVP/PEO之間的相互作用可以使用紅外光譜來表征，如果他們之間不相容，則會觀察到固相分離。PVP的紅外光譜如圖3的a線所示，在3451 cm-1附近由于水的存在而出現寬峰(O-H伸縮振動區(qū))，在2924 cm-1附近出現C-H伸縮振動區(qū)，1654 cm-1和1290 cm-1處分別因為C=O和C-N的伸縮振動而出現吸收峰[3]。PEO的紅外光譜圖像如圖3的b線所示，其特征峰位于1109 cm-1附近，該特征峰是由于C-O-C的伸縮振動而產生的[4]。1343 cm-1和1360 cm-1處的因-CH2彎曲振動而產生的雙重峰通常用來確認PEO中結晶相是否存在[5]。APAP的紅外光譜如圖3的c線所示，其特征峰在3325 cm-1位置處，是由于N-H的拉伸振動而產生的，而3164 cm-1位置處的峰值可能是由于OH及其他官能團引起的峰值疊加而形成的，1655 cm-1位置處的峰值是由C=O拉伸振動而產生的。APAP與PVP和PEO的最大區(qū)別在于其分子具有苯環(huán)結構，1611 cm-1、1507 cm-1和1443 cm-1處的峰值就是由于苯環(huán)上的C-C拉伸振動而形成的[6]。載藥纖維薄膜的紅外光譜圖和原料的紅外光譜圖相比有了明顯的變化，PVP、PEO和APAP的特征峰值都能在纖維膜的紅外光譜上找得到，但是有的特征峰值產生了位移、強度降低、消失或者疊加增強。載藥纖維膜的有效成分是APAP，其對應的特征峰在纖維膜的紅外圖譜上都能找到，這說明APAP與聚合物有良好的相容性，而且指紋區(qū)的許多峰值的位置有微小的改變，根據文獻的研究，這可能是因為不同物質官能團之前存在互相作用，這有助于APAP在PVP和PEO基體中穩(wěn)定存在，藥物與聚合物良好的相容性有助于提高藥物的崩解率[7]。

圖3 紅外圖譜：(a)PVP、(b)PEO、(c)APAP、 (d)載藥纖維膜Fig.3 Infrared spectrum: (a) PVP, (b) PEO, (c) APAP, (d) drug-loaded fiber membrane

2.3 XRD結果分析

本文使用X射線衍射法研究載藥纖維膜的物理狀態(tài)。如圖4的a線所示，PVP的X射線衍射圖沒有明顯的衍射峰出現，在2θ值為11.72°和20.84°兩個地方出現了寬暈，這說明PVP是以無定型狀態(tài)存在的。PEO的衍射圖像如圖4的線b所示，可以在2θ值為19.12°和23.30°兩處觀察到較為尖銳的衍射峰，這表明PEO存在結晶。而APAP的X射線衍射圖如圖4的c線所示，其特征峰值出現在2θ值為12.20°、15.50°、18.30°、20.46°、24.46°和32.64°等多處，這些都表明APAP是一種結晶材料。觀察纖維膜的X射線衍射圖線(圖4，線d)可以發(fā)現，圖線較為平滑，上述三種物質的衍射特征峰在基本已經消失，在2θ值為19.08°和23.22°兩處可以看到有小的衍射峰出現，和PEO的衍射峰十分接近，這可能是因為纖維膜里面還含有少量PEO晶體。但是APAP的特征衍射峰在纖維膜的X射線衍射圖線上已經觀察不出來了，這說明APAP以無定型態(tài)很好地和載體融合在一起。

圖4 XRD圖：(a)PVP、(b)PEO、(c)APAP、 (d)載藥纖維膜Fig.4 XRD pattern: (a) PVP, (b) PEO, (c) APAP, (d) drug-loaded fiber membrane

2.4 DSC結果分析

差示掃描量熱法(DSC)被廣泛用于確定物質之間的相互作用。當客體分子與主體形成包合物時，它們的熔點、沸點或升華點消失或轉移到更高的溫度。從PVP的DSC曲線(圖5，a線)可以看出，在104.87 ℃附近的范圍內有一個較寬的吸熱峰，這是由于PVP失水，在比較大的溫度范圍內吸熱，而PVP是以無定型態(tài)存在的，所以沒有明顯的融化峰出現。PEO的DSC圖線如圖5的b線所示，在70.51 ℃的時候可以看到熔融吸熱峰，這表明PEO原材料里面存在結晶。APAP的DSC圖線如圖5的c線所示，可以明顯地觀察到其在171.08 ℃處有尖銳的吸熱峰，對應其熔點，這也說明其以結晶態(tài)存在。載藥纖維膜的DSC如圖5的d線所示，曲線較為平滑，PVP和APAP的吸熱峰均未在曲線上觀察到，這說明PVP和APAP在纖維膜中均以無定型態(tài)存在。而在61.34 ℃處依舊可以看到一個小的熔融吸熱峰，這表明纖維膜里面也存在結晶，又觀察到PEO的熔融吸熱峰在70.51 ℃處，和纖維膜的出峰處接近，這可能是因為在溶液溶劑揮發(fā)轉變成固體時PEO發(fā)生了再結晶的行為，而PEO和PVP或者APAP的相互作用影響了晶體形成，從而導致PEO熔點降低[8]。同樣的結果在XRD圖像上也可以觀察到，以上結果和XRD分析的結果相吻合。

圖5 DSC圖：(a)PVP、(b)PEO、(c)APAP、 (d)載藥纖維膜Fig.5 DSC chart: (a) PVP, (b) PEO, (c) APAP, (d) drug-loaded fiber membrane

2.5 載藥纖維膜的速溶性實驗結果分析

載藥纖維膜的速溶實驗如圖6所示，每個小圖的右下角標示了時間，可以清楚地看到載藥纖維膜樣品在放進蒸餾水的一瞬間就開始崩解成小塊并迅速向四周擴散，樣品在3 s內溶解了大部分，其余沒有溶解的也崩解成細小的顆粒，漂浮在水面上。隨著時間的推移，纖維溶解速度逐漸變慢，但是在9 s內基本完全溶解，因此可以看出載藥纖維膜的溶解速度是很快的。載藥纖維膜能夠快速溶解和以下三點因素相關：第一點是通過離心紡絲工藝制備的纖維具有蓬松的特點，孔隙率高，同時微納米級別的纖維具有很高的比表面積，這些特點使纖維與水的接觸面更大；第二點是載藥纖維的聚合物載體PVP和PEO都具有親水性，易于溶于水中；第三點是載藥纖維的各組分是以無定型態(tài)存在，在遇到水之后不需要經歷晶體溶解過程，進而加快了溶解的速度[9]。

圖6 載藥纖維速溶實驗過程圖Fig.6 Fast dissolution experiment of drug-loaded fiber

3 結 論

以APAP作為目標藥物，以PVP和PEO為載體，制備了載藥纖維膜，利用SEM、FTIR、XRD和DSC等對載藥纖維膜測試表征，并進行了載藥纖維的快速溶解實驗，結果如下：SEM圖顯示載藥纖維形貌良好，無明顯瑕疵；FTIR結果顯示纖維膜中含有目標藥物APAP； XRD和DSC等結果顯示，APAP和PVP、PEO具有良好的相容性，三種物質均以無定型狀態(tài)存在；快速溶解實驗結果表明載藥纖維樣品在3 s內大部分溶解，其余部分在9 s內也基本溶解?；谝陨戏治?，離心紡絲工藝適用于制備用于藥物快速釋放的纖維膜。