川崎病冠脈擴張高危因素分析

鐘立霖 沈彤 傅美嬌 陳云娥

（1福建省廈門市婦幼保健院 廈門 361000；2廈門大學附屬婦女兒童醫(yī)院 福建廈門 361000）

川崎病（Kawasaki Diseases,KD）又稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征，由Tomisaku Kawasaki在1967年首次報道，是一種病因不明的急性血管炎性疾病[1]。KD好發(fā)于5歲以下兒童，累及全身各系統(tǒng)的中小動脈，尤其以冠狀動脈病變最常見，是兒童獲得性心臟病的主要病因之一。流行病學研究報道，未經治療的KD患兒中有20%～30%合并冠狀動脈損害，尤其是合并冠狀動脈瘤導致局部缺血或血栓形成，發(fā)生心肌梗死、心力衰竭等嚴重并發(fā)癥，是決定KD遠期預后的重要因素[2]。盡管近幾年來靜脈注射丙種球蛋白（Intravenous Mmmunoglobulin,IVIG）治療KD已在臨床廣泛應用，成為治療KD一線方法，降低了KD心臟并發(fā)癥風險，但仍有17%～25%的患兒對初次IVIG治療無反應，這部分患兒發(fā)生心肌梗死的風險顯著提升。目前KD并發(fā)心肌損害的原因尚不清楚，許多人口學特征、病理學因素被認為是重要危險因素，早期識別和預測KD患兒心肌損害的風險對早期治療方案的制定和改善預后至關重要。冠狀動脈擴張（Coronary Artery Dilation,CAD）是KD并發(fā)心肌損害的早期表現(xiàn)。本研究旨在分析KD并發(fā)CAD的危險因素，為更好地制定臨床個體化治療方案，開展早期干預和評估預后提供理論依據(jù)。現(xiàn)報道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料納入廈門市婦幼保健院兒內科2015年12月～2020年12月收治的KD患兒，按照心臟彩色多普勒超聲檢查結果，篩選出KD并發(fā)CAD的42例患兒作為CAD組，隨機選取未發(fā)生CAD的42例患兒作為nCAD組。CAD組男31例，女11例；月齡2～58個月，平均（28.2±5.2）個月。nCAD組男30例，女12例；月齡2～57個月，平均（28.0±5.4）個月。兩組性別、月齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。患兒家長對研究內容知情，簽署知情同意書。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準納入標準：KD的診斷符合2017年美國心臟病協(xié)會（American Heart Association,AHA）發(fā)布的川崎病診斷指南[3]中的標準；冠狀動脈擴張的診斷符合《諸福棠實用兒科學》（第8版）[4]中的標準；處于KD急性期；病歷資料、實驗室檢查結果完整。排除標準：入院前接受過IVIG治療；合并心肌病、慢性心功能不全、先天性心臟病等心臟基礎疾?。缓喜⑾到y(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜等自身免疫性疾??；不能完成相關檢查和不能配合隨訪。

1.3 分析方法和觀察指標入院確診后均予IVIG、阿司匹林口服等治療。患兒在IVIG治療前，病程10～14 d、1個月進行心臟彩超檢查評估冠狀動脈情況。KD并發(fā)CAD定義為：3歲以內兒童的冠脈內徑≥2.5 mm；3～9歲兒童的冠脈內徑≥3.0 mm。在病程第3天的IVIG治療之前，檢測患兒的血清血白細胞（WBC）、血紅蛋白（HB）、血小板（PLT）、C反應蛋白（CRP）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、丙氨酶氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、白蛋白（ALB）、乳酸脫氫酶（LDH）、紅細胞沉降率（ESR）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）共16項指標。IVIG無反應定義為：在IVIG治療36 h后，患兒體溫仍高于38℃，或給藥2～7 d后患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱。

基于上述指標作受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic,ROC）曲線，根據(jù)曲線下面積（Area Under Curve,AUC）篩選出AUC＞0.7相應指標及最佳截斷值，根據(jù)截斷值統(tǒng)計相應人數(shù)，與性別、IVIG有無反應、是否典型KD等作單因素卡方檢驗，篩選出具有統(tǒng)計學意義的指標，然后進行多因素Logistic回歸分析，其中IVIG有無反應、是否典型KD定義參考2017年AHA發(fā)布的KD診斷指南[3]。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布的采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗。多元Logistic回歸分析各指標的危險度，ROC曲線決定各指標最佳截斷點，同時計算靈敏度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 診斷指標ROC曲線及截斷值將各計量數(shù)據(jù)指標作ROC曲線。見圖1。HB、FIB、ALB、CK與KD并發(fā)CAD呈負相關，故與其他指標另外作ROC曲線。根據(jù)ROC曲線，得出數(shù)據(jù)如表1。從表1中可以看出，除WBC、D-D、TBA、DBil外其他曲線下面積較小，均＜0.7，對CAD的預測性較差，故不納入后續(xù)分析中。WBC的AUC為0.72，最佳截斷值為15.57×109/L，靈敏度為69%，特異度為67%；D-D的AUC為0.79，最佳截斷值為714.00 ng/ml，靈敏度為74%，特異度為74%；TBA的AUC為0.80，最佳截斷值為18.15μmol/L，靈敏度為81%，特異度為69%；DBil的AUC為0.80，最佳截斷值為9.8 μmol/l，靈敏度為63%，特異度為94%。此4項指標AUC較大，納入后續(xù)分析中。

圖1 各指標ROC曲線

表1 17項指標的ROC曲線參數(shù)及截斷值

2.2 兩組各指標單因素分析統(tǒng)計兩組研究對象的基本資料情況，比較KD伴CAD與KD無CAD患者各項資料差異，將上面篩選出的WBC、D-D、TBA、DBil 4項指標根據(jù)截斷值統(tǒng)計相應人數(shù)，與性別、IVIG有無反應、是否典型KD等計數(shù)資料作單因素卡方檢驗，經統(tǒng)計，性別、IVIG有無反應、WBC、D-D、TBA、DBil的P值均＜0.05，具有統(tǒng)計學意義，納入下一步多因素Losgitic回歸分析。見表2。

表2 兩組各指標單因素分析[例（%）]

2.3 各指標對KD合并CAD預測作用的Logistic回歸分析將性別、IVIG有無反應、WBC、D-D、TBA、DBil作二元Logistic回歸分析。從表中可以看出各指標P值均＜0.05，有統(tǒng)計學意義。IVIG無反應對CAD預測作用最大，相關系數(shù)3.32；其次DBil＞9.8μmol/L、TBA＞18.15μmol/L，相關系數(shù)分別為2.43、2.20；D-D＞714 ng/ml、WBC＞15.57×109/L、性別為男性預測作用較差，相關系數(shù)分別為1.82、1.48、1.33。見表3。

表3 各指標對KD冠脈擴張預測作用的Logistic回歸分析

3 討論

KD的主要病理學改變是全身血管炎癥反應，其中冠狀動脈病變是KD最嚴重的并發(fā)癥。病變早期主要以CAD和冠狀動脈炎為主，晚期以冠狀動脈動脈瘤、冠狀動脈狹窄、心肌梗死為主，引起猝死，在許多國家甚至已超過風濕性心臟病，成為兒童后天性心臟病的首要病因。因此，KD合并CAD的早期診斷和及時干預已成為該領域的研究熱點，鑒定相關危險因素對制定有針對性的治療來說十分重要。

已有許多國內外研究報道，KD發(fā)生冠脈損傷的相關危險因素主要分為流行病學因素、實驗室檢查因素和治療因素，例如男性患兒、ESR和CRP等炎癥指標、未及時運用IVIG治療等[5]。本研究結果顯示IVIG治療無反應、WBC、DBil、TBA、D-D、男性均是KD并發(fā)CAD的高危因素，與既往研究相符合。這些研究結果也提示，KD并發(fā)CAD的發(fā)生涉及遺傳易感性、炎癥免疫反應、凝血系統(tǒng)失調、肝功能失衡等機制。就流行病學因素而言，很多研究認為年齡小于1歲以及男性是KD并發(fā)冠脈損傷的危險因素，例如Kaoru等[6]報道男性KD患兒發(fā)生心肌梗死的風險比女性患兒高約2.3倍。本研究結果顯示男性是并發(fā)CAD的危險因素，與先前研究結論相一致。在實驗室檢查因素方面，許多研究證實血清CRP、ESR、IL-6等炎癥指標在KD并發(fā)冠脈損傷患兒中顯著升高，其機制可能是體內大量單核/巨噬細胞激活，釋放大量促炎細胞因子，直接侵入血管內皮細胞，引發(fā)血管損傷和血管結構重建，會導致早期冠狀動脈炎癥和擴張[7]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，WBC＞15.57×109/L是KD患兒并發(fā)CAD危險因素，也反映出KD患兒體內的炎癥高水平狀態(tài)。既往研究報道，D-D水平在KD并發(fā)冠脈損傷的患兒中異常升高，說明機體的凝血系統(tǒng)亢進，血栓形成傾向明顯[8]。D-D是凝血酶活化因子與纖維蛋白單體經纖維蛋白水解酶形成的復合物，其含量可以反映機體高凝狀態(tài)和出血趨勢，因此被認為是凝血-纖溶系統(tǒng)的主要標志物之一。本研究觀察到D-D＞714 ng/ml預測KD并發(fā)CAD的靈敏度和特異度達到74%，也在一定程度上支持了心肌損害發(fā)生的凝血系統(tǒng)失調機制學說。也有學者提出，KD患者由于急性血管炎癥致細胞因子激活過度，損害肝細胞，會表現(xiàn)出TBil、DBil、脂蛋白等肝功能指標異常[9]。本研究觀察到DBil＞9.8μmol/l、TBA＞18.15μmol/l預測KD并發(fā)CAD相關系數(shù)分別為2.43和2.20，提示在KD患兒治療中，對肝功能指標異常升高引起重視，需完善相關心臟檢查，警惕冠脈損害的風險。

在治療因素方面，本研究發(fā)現(xiàn)IVIG無反應對CAD預測作用最大，相關系數(shù)為3.32。近年來隨著IVIG廣泛應用于KD的治療，CAD發(fā)生率從25%顯著降至4%。IVIG能夠阻斷血小板表面的Fc受體，發(fā)揮非特異性抗炎作用，從而降低機體炎癥免疫反應水平，達到減少冠脈損害的風險[10]。因此，應該對KD患兒在病程早期就及時開展IVIG治療，并密切監(jiān)測治療效果，若顯示無反應，需及時更換更為合適的治療方案。本研究也存在一些局限和不足之處。首先，本研究在單個中心開展，納入的病例數(shù)有限，隨訪時間相對較短。其次，本研究為回顧性研究，納入的觀察指標有限，并沒有納入一些臨床癥狀指標。因此，將來還需要開展設計良好的前瞻性大樣本多中心臨床試驗，探究更具特異性的KD并發(fā)CAD的預測指標，為早期干預和改善預后提供指導和幫助。

綜上所述，IVIG無反應、DBil＞9.8μmol/L、TBA＞18.15μmol/L、D-D＞714 ng/ml、WBC＞15.57×109/L、男性為KD并發(fā)CAD的高危因素，其中IVIG無反應對CAD預測作用最大，在臨床工作中應密切關注KD患兒的治療反應，隨訪過程中予以足夠重視，警惕冠脈損害的發(fā)生。