化肝解毒湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療慢性乙肝的臨床研究

吳波

（河南省周口市傳染病醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科 周口 466000）

慢性乙肝（Chronic Hepatitis B,CHB）是主要由乙肝病毒（HBV）引起的傳染疾病?，F(xiàn)階段，臨床上多以清除或持續(xù)抑制HBV復(fù)制為主要治療原則，但多數(shù)有效率低，不良反應(yīng)大。有研究發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化形成過程中，氧化應(yīng)激反應(yīng)與CHB患者肝功能和肝臟損傷密切相關(guān)[1]。N-乙酰半胱氨酸是細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽前體，有助于修復(fù)組織細(xì)胞損傷，可緩解炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)所致的組織器官損傷。隨著中醫(yī)藥在傳承中不斷創(chuàng)新和發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合在傳染疾病的診療中彰顯出了一定優(yōu)勢。近年來臨床實(shí)踐顯示，CHB多是因濕熱夾毒侵犯脾胃、蘊(yùn)結(jié)肝膽，病久而氣血傷，故采用清化濕熱、化解肝毒的中藥治療此病有其理論基礎(chǔ)。本研究擬通過化肝解毒湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療CHB，觀察其治療效果且初步探討作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月～2019年12月于周口市傳染病醫(yī)院診治的CHB患者132例為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組及治療組各66例。兩組一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 n 男（例） 女（例） 平均年齡（歲） 病程（年）治療組對(duì)照組t/χ2 P 66 66 38 28 37 29 0.00 0.98 34.96±5.94 34.59±5.87 0.36 0.72 7.40±2.53 7.18±2.42 0.51 0.61

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷參考《慢性乙型肝炎（ALT≥2×ULN）中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]進(jìn)行，證型為肝郁脾虛證，主癥為胸肋不適、胃脘脹滿、便溏不爽、情緒抑郁，次癥為惡心噯氣、煩躁易怒、神疲懶言，舌質(zhì)淡紅，脈弦緩。西醫(yī)診斷符合《慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（2015年版）》[3]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及首次抗病毒條件，即乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）、乙肝e抗原（HBeAg）及乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性，陽性結(jié)果連續(xù)保持12個(gè)月以上。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有完整病史資料；（2）治療過程中未使用過皮質(zhì)激素；（3）未合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病；（4）未合并惡性腫瘤、肝占位性病變或肝膿腫；（5）入組前2周未服用相關(guān)藥物，依從性好；（6）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并酒精性、脂肪性肝病及自身免疫性肝病者；（2）妊娠期、哺乳期女性；（3）患精神疾病者；（4）對(duì)核苷、核苷類似物高度過敏者；（5）對(duì)研究藥物過敏或不能完成試驗(yàn)者；（6）1年內(nèi)曾接受抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑治療者。

1.4 治療方法兩組入組后均接受護(hù)肝、降酶、降黃、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒等綜合治療方案，并予乙酰半胱氨酸注射液（國藥準(zhǔn)字H20051788）40 ml加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d。持續(xù)治療6周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用化肝解毒湯治療，草藥湯劑由本院中藥房提供。組方：虎杖、垂盆草、平地木各20 g，土茯苓、黨參、白術(shù)各15 g，貫眾、紫草、黑料豆各10 g，甘草3 g。溫水煎服，每日1劑，分早、晚2次于餐后服用。持續(xù)治療6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)兩組患者分別于治療前次日6:00以及治療后次日6:00時(shí)空腹采集外周靜脈血5 ml，離心處理（10 min，3 500 r/mim）取上清液，采用羅氏Cobas8000c701型全自動(dòng)生化分析儀（購自于瑞士羅氏公司）測定補(bǔ)體（C3、C4）、氧化應(yīng)激蛋白[丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）]以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），采用酶聯(lián)免疫吸附法測定HBeAg及HBsAg水平，采用實(shí)時(shí)熒光定性聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)測定法測定HBV-DNA定量，轉(zhuǎn)陰定義：低于1 000 IU/ml的最低檢測值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0軟件分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HBeAg、HBsAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較治療后，治療組HBeAg、HBsAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組HBeAg、HBsAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較[例（%）]

2.2 兩組AST、ALT比較治療前兩組AST、ALT比較無顯著性差異（P＞0.05）；治療后兩組AST、ALT均呈降低趨勢，且治療組較對(duì)照組低（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組AST、ALT比較（U/L，±s）

表3 兩組AST、ALT比較（U/L，±s）

ALT治療前 治療后對(duì)照組治療組組別 n AST治療前 治療后66 66 t P 110.18±11.47 113.25±11.83 1.51 0.13 43.62±5.71 39.87±5.24 3.93 0.00 98.36±7.19 97.76±7.12 0.48 0.63 42.69±5.11 38.16±4.65 5.33 0.00

2.3 兩組氧化應(yīng)激蛋白比較治療前兩組MDA、SOD、CAT比較無顯著性差異（P＞0.05）；治療后兩組MDA均呈降低趨勢，且治療組較對(duì)照組低（P＜0.01）；兩組SOD、CAT均呈升高趨勢，且治療組較對(duì)照組高（P＜0.01）。見表4。

表4 兩組氧化應(yīng)激蛋白比較（U/L，±s）

表4 兩組氧化應(yīng)激蛋白比較（U/L，±s）

CAT治療前 治療后對(duì)照組治療組組別 n MDA治療前 治療后SOD治療前 治療后66 66 t P 44.68±6.50 44.37±6.39 0.28 0.78 39.36±4.61 34.29±4.11 6.67 0.00 21.46±3.30 21.85±3.54 0.65 0.51 29.58±4.12 37.47±5.14 9.73 0.00 20.86±3.09 20.65±3.01 0.40 0.69 30.12±3.24 34.79±3.85 2.70 0.01

2.4 兩組補(bǔ)體C3、C4比較治療前兩組補(bǔ)體C3、C4比較無顯著性差異（P＞0.05）；治療后兩組補(bǔ)體C3、C4均呈升高趨勢，且治療組較對(duì)照組高（P＜0.01）。見表5。

表5 兩組補(bǔ)體C3、C4比較（mg/L，±s）

表5 兩組補(bǔ)體C3、C4比較（mg/L，±s）

C4治療前 治療后對(duì)照組治療組組別 n C3治療前 治療后66 66 t P 0.76±0.10 0.75±0.09 0.60 0.55 1.06±0.24 1.20±0.31 2.90 0.00 0.28±0.07 0.29±0.08 0.76 0.45 0.54±0.10 0.70±0.12 8.32 0.00

3 討論

中醫(yī)學(xué)將CHB歸于“肝著”范疇，認(rèn)為病機(jī)為正氣虛弱，復(fù)感濕熱疫毒、郁結(jié)肝氣，致使肝臟疏泄失常而影響氣機(jī)活動(dòng)，知肝傳脾，且濕邪困阻脾胃，以致濕熱疫毒伏氣血、肝郁脾虛絡(luò)脈瘀，如此惡性循環(huán)則促使疾病日久難愈，治應(yīng)從清熱解毒、疏肝解郁、活血化瘀立方。本研究所用方劑中，平地木利濕、活血；垂盆草可起到利濕退黃、清熱解毒之功；虎杖具有清熱解毒、散瘀止痛之效；土茯苓解毒、除濕、通利關(guān)節(jié)；黨參健脾益肺、補(bǔ)中益氣；白術(shù)健脾益氣、燥濕利水；貫眾清熱解毒、涼血止血；紫草涼血活血、清熱解毒；黑料豆治水、消脹、下氣、制風(fēng)熱而活血解毒；甘草則可調(diào)和諸藥藥性以共奏健脾、益氣及疏肝三效。全方諸藥配伍能夠清熱解毒、疏肝解郁、活血化瘀，重在祛邪，輔以扶正，以除病機(jī)之根本。錢小洲[4]研究指出，化肝解毒湯輔以西藥治療CHB整體效果較佳，且對(duì)炎癥介質(zhì)具有一定抑制作用。徐蓉等[5]同樣證實(shí)，保肝解毒湯輔助治療CHB的臨床效果理想，可明顯減輕肝細(xì)胞炎癥損傷。N-乙酰半胱氨酸本身作為直接抗氧化劑，可直接發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，同時(shí)亦能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝活性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，防治細(xì)胞壞死，提高組織供氧量，有利于損傷組織的再生，已被廣泛應(yīng)用于慢性腎炎、藥物性肝損傷、肝衰竭等疾病的診療。本研究通過化肝解毒湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療CHB患者，結(jié)果顯示兩者聯(lián)合的治療效果顯著優(yōu)于N-乙酰半胱氨酸治療者，提示兩者可通過不同作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，顯著抑制HBV增殖，共同促進(jìn)患者病情緩解。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者常伴不同程度的肝纖維化，而其血清諸多氧化應(yīng)激相關(guān)分子，如MDA、SOD、CAT等均有不同程度的改變，提示過度氧化應(yīng)激反應(yīng)與CHB病情發(fā)展存在明顯相關(guān)性。而補(bǔ)體是具有抗感染、免疫調(diào)節(jié)和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的生物大分子，既往多數(shù)國內(nèi)外專家學(xué)者均證實(shí)補(bǔ)體水平與CHB患者病理學(xué)分級(jí)及肝臟的纖維化程度有關(guān)，可在肝功能評(píng)價(jià)及損傷嚴(yán)重程度判斷中起到積極的參考價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，治療組MDA較對(duì)照組更低，而SOD、CAT及補(bǔ)體C3、C4則較對(duì)照組更高，提示化肝解毒湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸對(duì)CHB療效可能與恢復(fù)異常的氧化應(yīng)激蛋白水平、改善患者補(bǔ)體系統(tǒng)有關(guān)。綜上所述，化肝解毒湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸對(duì)CHB療效確切，且能恢復(fù)異常的氧化應(yīng)激蛋白及補(bǔ)體水平。