科濟疾行

韓璐

從手術(shù)、放化療再到免疫治療，臨床上對于腫瘤的治療方式在不斷進步，從切除腫瘤、帶瘤生存再到消除腫瘤，目標一致，希望“治愈”腫瘤。

曾在2012年成功“治愈”白血病女孩Emily的CAR-T，成為醫(yī)學界繼PD-1后，又一明星療法。

在中國，2021年算得上是CAR-T產(chǎn)品的上市元年。6月以來，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）接連批準兩個CAR-T細胞治療產(chǎn)品，分別為復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液以及藥明巨諾的CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液。

CAR-T產(chǎn)品首次在國內(nèi)獲批后，不論是臨床治療賽道上的企業(yè)，還是資本市場，對于CAR-T療法的關(guān)注都在提升。

2014年成立的科濟藥業(yè)（02171.HK），主要研發(fā)治療各類血液惡性腫瘤和實體腫瘤的CAR-T細胞療法。截至今年2月18日，科濟藥業(yè)已在中國、美國和加拿大獲得7個CAR-T療法的IND許可，在中國所有CAR-T公司中排名第一。

北京時間9月18日，在2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學會大會上，科濟藥業(yè)宣布，公司自主研發(fā)的CT041（一種靶向CLDN18.2自體CAR-T候選產(chǎn)品）研究者發(fā)起的試驗的進展中，截至2021年4月8日，共有37例消化系統(tǒng)腫瘤患者接受CT041輸注。在既往至少2線治療失敗的18例胃癌患者中[44% （8/18）的患者既往接受抗PD-（L）1單抗治療]，總體ORR為61.1%，中位無進展生存期為5.4個月，中位總生存期為9.5個月。

從其最新數(shù)據(jù)看，CT041在難治性CLDN18.2+消化系統(tǒng)腫瘤患者中顯示出可接受的安全性特征和有前景的抗腫瘤活性。在既往至少2線治療失敗的胃癌患者中，與歷史數(shù)據(jù)相比， CT041療效顯著提高。

區(qū)別于此前獲批的CAR-T產(chǎn)品所針對的血液瘤適應(yīng)癥，科濟藥業(yè)的管線重點布局在胃癌、肝癌、胰腺癌等實體瘤上。實體瘤占到人體腫瘤發(fā)病率的90%以上，治療難度相對更大，治療手段和效果也相對有限，全球范圍內(nèi)仍沒有針對實體瘤的CAR-T產(chǎn)品上市或進入關(guān)鍵期臨床試驗。

科濟藥業(yè)迎難而上?？茲帢I(yè)創(chuàng)始人、董事會主席、首席執(zhí)行官、首席科學官李宗海在接受《21CBR》記者專訪時表示，這是由病人的需求決定的， 盡管當前各種藥物和技術(shù)層出不窮，但是大多數(shù)實體腫瘤如胃癌、胰腺癌、食管癌、結(jié)直腸癌等晚期患者，仍然生存期較短。他希望通過像CAR-T這樣的革命性治療手段，滿足未被滿足的臨床需求。

2005年從復(fù)旦大學醫(yī)學博士畢業(yè)后，李宗海就在上海市腫瘤研究所，專攻有望治愈腫瘤的新藥物或治療手段，在基因治療、單抗、雙抗、抗體藥物偶聯(lián)物等多個方向進行過研究。

選定CAR-T作為研究方向便是基于想要“治愈”患者的初衷。當時，國際上抗體藥物在實體瘤上還鮮有突破性的療效，但在實驗中他發(fā)現(xiàn)，T細胞對腫瘤的殺傷效果非常顯著，通過CAR基因修飾T細胞，可以很好地實現(xiàn)腫瘤治療的目的。

李宗海被業(yè)內(nèi)稱為“CAR-T細胞免疫治療開拓者”之一，科濟藥業(yè)也是中國第一家專注于CAR-T的免疫細胞治療企業(yè)。他在國際上率先開發(fā)了靶向GPC3、靶向CLDN18.2的CAR-T細胞等，適應(yīng)癥覆蓋肝癌、胃癌、胰腺癌、肺鱗癌等惡性腫瘤，發(fā)表百余篇論文，是200多件發(fā)明專利的發(fā)明人。

科濟藥業(yè)從成立起就吸引了諸多投資人的目光，禮來亞洲基金、正心谷資本、高瓴資本等眾多知名基金和資管機構(gòu)均參與其多輪融資。今年6月，公司成功登陸港交所。

水到渠成

2010年，我?guī)е鴪F隊正式開展CAR-T療法研究。2014年，實驗室項目即將走向臨床研究和產(chǎn)業(yè)化，需要廠房、團隊和資金。我想通過創(chuàng)辦企業(yè)和通過社會融資來解決資金需求，以此為契機成立了科濟藥業(yè)。我找了百奧維達中國董事長楊志博士，他當場就同意投資，公司也就水到渠成地成立了。

公司剛創(chuàng)立的時候，只有我和同門師兄弟王華茂博士兩個人，2015年5月，陳海鷗加入我們的團隊，負責財務(wù)和法務(wù)等。開展臨床試驗后，汪薇博士加入負責中國臨床研究，美國的馬洪博士加入負責海外臨床研究。后面又陸陸續(xù)續(xù)有其他高級管理成員加入，團隊不斷發(fā)展壯大。

早幾年，CAR-T不如現(xiàn)在這么火，對于專業(yè)投資人來說，是一個很好的進入時間點，不少專業(yè)投資人嗅到這個機會，2012年Emily已經(jīng)在美國成功經(jīng)歷了CAR-T治療。

回想整個科學發(fā)展過程，人類在攻克腫瘤這條路上，已經(jīng)付出了無數(shù)代價，包括人力、物力和財力，也做了各種各樣的技術(shù)嘗試。雖然進步明顯，在實體瘤上的收效遠未達到預(yù)期，所以需要革命性的創(chuàng)新和發(fā)展。

2014年7月，PD-1抗體Opdivo在日本獲批治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，成為全球首個獲批的PD-1抑制劑，隨后又逐漸獲批用于多種實體瘤，但在大多數(shù)實體瘤中，往往只能延長數(shù)個月的生存期，當然這也是極為了不起的成就。

今年中國剛批準PD-1抗體和化療聯(lián)合用于胃癌一線治療，生存期比普通化療改善兩個月。誠然，這是一個了不起的醫(yī)學進步，但與大家的期待還是有比較大的差距。曾經(jīng)有醫(yī)生說，其他疾病的藥物，一般不會像腫瘤藥物那樣用生存期或無進展生存期作為主要研究指標。

所以，大家都期待在腫瘤治療的技術(shù)上，做一些革命性的創(chuàng)新。

國外在CAR-T上的布局很早，2013年， JUNO Therapeutics在美國成立，2014年上市。Kite？Pharma則在2009年成立，2014年上市。

可以說，2014年時，CAR-T已經(jīng)起風了，大家看到了Emily的案例，看到了技術(shù)革命可能給病人帶來的價值，也認為這是一項值得投資的新領(lǐng)域。

在2014年融資洽談時，一些有海外背景的投資人如楊志博士，對這方面的新技術(shù)嗅覺很靈敏。2015年，也是他引薦我們在JP摩根健康大會上作了一個口頭報告，因此促成了我們的第二輪融資。

當時我們是行業(yè)里第一個研發(fā)針對實體瘤的CAR-T公司。我們第一輪融資拿了1000萬元人民幣。13個月之后的2016年年初，我們獲得了第二筆融資3000萬美元，是當年中國細胞治療領(lǐng)域最大的一筆融資。

臨床價值

血液瘤與實體瘤，在技術(shù)難度上差別非常大。同樣藥理或者其他類型的藥理，做實體瘤和血液瘤差別都是很大的。同樣單抗藥物在血液瘤效果那么好，生存期可以達到數(shù)年，但在實體瘤的治療上，生存期往往只有幾個月。

如果把血液瘤比喻成散兵游勇，實體瘤就是黑社會團伙，前者可以各個擊破，后者需要打攻堅戰(zhàn)。針對實體瘤，CAR-T細胞不僅需要突破實體瘤的城墻，進入實體瘤組織后，還需要在惡劣的實體瘤微環(huán)境中打巷戰(zhàn)，其難度可想而知。

在科濟藥業(yè)現(xiàn)有的自主研發(fā)管線中，有7個CAR-T候選產(chǎn)品用于治療實體瘤，其中2個已獲得IND許可的產(chǎn)品均為全球潛在First-in-class（同類首創(chuàng)）。如果這兩款產(chǎn)品能順利上市，科濟藥業(yè)將填補CAR-T細胞療法在實體瘤治療方面的空白。

科濟自主研發(fā)的CT041為全球唯一獲得IND許可的靶向CLDN18.2的CAR-T細胞，目前在中國和美國進行臨床試驗。該品種在2020年獲得美國FDA授予的孤兒藥產(chǎn)品資格認定，用于治療胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌，并于2021年獲得歐洲EMA授予“孤兒藥產(chǎn)品”認定，用于治療胃癌。

最新臨床數(shù)據(jù)顯示，22名胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者（18名三線及以上治療、4名二線治療）中，客觀緩解率（ORR）為50%，無藥物相關(guān)死亡。

眾所周知，PD-1抗體在三線及以上胃癌患者中的客觀緩解率僅為12%左右。這些臨床數(shù)據(jù)表明，CAR-T很有可能在實體瘤上取得突破性療效。當然，這個只是CAR-T在實體瘤的起點，仍有很大的持續(xù)創(chuàng)新和發(fā)展空間。

CAR-T可以攻克血液瘤，相信實體瘤也一定可以，不能等到別人已經(jīng)證明了才去做。我只關(guān)心做的事情有沒有臨床價值，是不是合乎科學原理，方向是不是正確。我所有信心都來自對疾病和技術(shù)的理解，以及臨床的實踐。我堅定看好CAR-T在實體瘤的應(yīng)用。

行業(yè)加速?

站在商業(yè)化的角度來考量，海外發(fā)達國家的支付能力相對中國更強。這是我們布局全球化的一個重要原因，也是為企業(yè)長遠發(fā)展考慮——我們需要進入更大的市場。

但海外市場也有挑戰(zhàn)，能不能做好取決于你的產(chǎn)品有沒有足夠的創(chuàng)新，或者在海外有沒有競爭力。中國藥企在海外做Me-too藥物基本上難有競爭力。

在CAR-T的研究上，選擇合理的靶點是一個關(guān)鍵，比如肺癌適應(yīng)癥很多，如果沒有特別合適的靶點去做，風險就會很高。

科濟會平衡靶點和適應(yīng)癥，比如血液瘤是細胞治療比較經(jīng)典選擇的領(lǐng)域，但之前做的沒有那么成熟。從公司戰(zhàn)略角度考慮，我們會在血液瘤方面布局。實體瘤方面則會選擇患者群更大的適應(yīng)癥或者是中國人特別高發(fā)的胃癌和肝癌。當然國外也是需要的，這些瘤種目前都沒有特別好的治療手段。

國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品的獲批，意義重大，相當于這項技術(shù)從臨床研究到商業(yè)化的全過程都經(jīng)歷了。首先，全行業(yè)對這個市場有了實踐。其次，這會促進一些商業(yè)化相關(guān)行業(yè)的發(fā)展，比如保險行業(yè)、上市監(jiān)管等。

目前國外上市的CAR-T產(chǎn)品都在40萬美元左右，CAR-T產(chǎn)品在中國最終會降到什么成本還不好說，取決于商業(yè)保險到底可以介入多少。

創(chuàng)新藥需要商業(yè)保險介入，畢竟使用創(chuàng)新藥的患者是少數(shù)人群，藥不是消費品。比如說喝水，一個人10元錢，全國就有這么大的市場，每個人天天都要喝。但藥品是服務(wù)少數(shù)人的，用賣水的價格跟藥品談，行業(yè)不可能有長遠發(fā)展或者不可能健康和持續(xù)。藥企投入那么大、失敗風險這么高，如果沒有合理的商業(yè)回報，投資人也不愿意先行投入。

制藥是一個行業(yè)，必須要有投資，要讓投資人看到回報空間，要不然他們承擔那么大風險，投資巨額資金最后血本無歸的話，誰還會去做呢？

我覺得這個觀念一定要改變過來。真正讓創(chuàng)新藥市場持續(xù)發(fā)展，一定要讓商保介入，用保險來均攤風險或者個人發(fā)生疾病的風險，讓社會通過這種方式承擔，而不是通過藥廠來承擔這樣的成本壓力。

我們最終希望達成兩個目標：一是治愈病人，二是讓病人能夠用得起。為了達成這樣的目標，要靠持續(xù)的創(chuàng)新和全社會的參與。

CAR-T行業(yè)未來大的方向都是相似的，因為最終還是三大方向：一是實體瘤有更大的突破;二是造價更便宜;三是有更多的靶點可用，這樣可以讓行業(yè)有更大的廣度。相信通過整個行業(yè)的不斷努力，CAR-T將會有更廣闊的應(yīng)用。