孕激素治療先兆流產(chǎn)的臨床研究進(jìn)展

姜丹妮，聶小毳

(1. 大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院，遼寧 大連 116044；2. 沈陽(yáng)市婦嬰醫(yī)院 婦科，遼寧 沈陽(yáng)110001)

先兆流產(chǎn)發(fā)生在約25%的孕期女性中[1-2]，是妊娠最常見的并發(fā)癥。其主要表現(xiàn)為孕28周前陰道流血，伴或不伴下腹疼痛，且此病患者雖有上述表現(xiàn)但宮頸關(guān)閉，胎兒在宮腔內(nèi)仍存活[3]。自發(fā)病起，患者可能會(huì)有不同程度的陰道流血 ，約一半的病人最終進(jìn)展為自發(fā)流產(chǎn)[4]。有研究表明，即使能夠度過(guò)這一階段，妊娠早期先兆流產(chǎn)患者后續(xù)可能會(huì)面臨各種母嬰并發(fā)癥[5-6]，嚴(yán)重影響女性的身心健康。先兆流產(chǎn)病因復(fù)雜，臨床的預(yù)防與管理十分困難，如何避免其進(jìn)展為自然流產(chǎn)一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。孕激素對(duì)妊娠的維持至關(guān)重要，低血清孕酮水平可能與即將流產(chǎn)有關(guān)[7]，孕激素補(bǔ)充療法多年來(lái)被廣泛應(yīng)用于治療先兆流產(chǎn)。然而，目前對(duì)于黃體功能的判斷沒有準(zhǔn)確、適當(dāng)?shù)姆椒?，孕激素補(bǔ)充后血清孕酮水平的升高與妊娠結(jié)局的相關(guān)性仍不確定[8]，盡管孕激素已在臨床應(yīng)用多年，其確切療效仍然存在爭(zhēng)議。本文就近幾年孕激素在先兆流產(chǎn)患者中的應(yīng)用情況進(jìn)行綜述，旨在為其臨床應(yīng)用提供借鑒。

1 孕激素在維持妊娠中的作用

Csapo等[9]的經(jīng)典研究發(fā)現(xiàn)，孕7周前切除卵巢黃體將降低血清孕酮濃度，從而引發(fā)流產(chǎn)。米非司酮，作為一種孕激素受體拮抗劑，可導(dǎo)致胎兒死亡和胎盤分離。由此可見，一定水平的孕激素對(duì)妊娠的維持至關(guān)重要。孕激素在妊娠7周前由卵巢黃體分泌，7～9周后來(lái)源于胎盤，具有免疫調(diào)節(jié)、松弛子宮平滑肌、改善子宮-胎盤循環(huán)等重要作用[10]，在懷孕的各個(gè)階段維持子宮的容受性直至胎兒成熟、成功分娩。

2 治療先兆流產(chǎn)常用的孕激素

孕激素類藥物分為天然孕激素和人工合成孕激素，合成孕激素往往具有雄激素樣作用，可導(dǎo)致女胎男性化，臨床通常選用黃體酮和地屈孕酮這兩種天然孕激素治療先兆流產(chǎn)。

2.1 黃體酮

黃體酮即孕酮，是一種天然孕激素，被認(rèn)為是最安全的外源性孕酮補(bǔ)充劑，給藥途徑包括口服、陰道給藥、肌肉注射。選擇最佳的應(yīng)用途徑時(shí)應(yīng)該綜合考慮血漿峰值濃度、可能的副作用和依從性等因素?？诜S體酮(即微?；S體酮膠囊)患者依從性好，但因肝臟首過(guò)效應(yīng),生物利用度低于5%,且因代謝產(chǎn)物的影響可使服用者產(chǎn)生頭暈、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[11]；肌肉注射黃體酮不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，血藥濃度高、價(jià)格便宜,臨床應(yīng)用較為廣泛，但患者無(wú)法獨(dú)立應(yīng)用，且長(zhǎng)期注射會(huì)引起局部變態(tài)反應(yīng),導(dǎo)致注射部位疼痛、腫脹，甚至無(wú)菌性膿腫形成及損傷坐骨神經(jīng)[12]；經(jīng)陰道用黃體酮包括黃體酮緩釋凝膠和微?；S體酮膠囊兩種劑型，陰道給藥可靶向到達(dá)子宮，子宮內(nèi)藥物濃度較高，治療效果顯著提升且全身不良反應(yīng)較少[13]，但部分患者由于操作不便，依從性較差,且可能會(huì)出現(xiàn)陰道分泌物增多甚至陰道流血等局部刺激作用。

2.2 地屈孕酮

地屈孕酮是一種口服孕激素，經(jīng)特殊制藥工藝處理形成，屬于“逆轉(zhuǎn)”結(jié)構(gòu)的黃體酮。地屈孕酮高選擇性地結(jié)合孕激素受體，生物利用度可達(dá)28%，且與其他受體結(jié)合少，不良反應(yīng)小[14]。然而，口服地屈孕酮后不改變?cè)逶型獫舛?，無(wú)法及時(shí)準(zhǔn)確地判斷其療效，可能造成患者焦慮、恐懼等心理負(fù)擔(dān)。此外，由于其藥效學(xué)及藥理學(xué)機(jī)制與微粒化黃體酮有所不同，可能會(huì)帶來(lái)一些額外的風(fēng)險(xiǎn)，地屈孕酮對(duì)子代安全性的影響受到關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)，自1960年起因各種指征在孕期應(yīng)用地屈孕酮的女性約有1.13億例，其中約有2 000萬(wàn)胎兒在子宮內(nèi)暴露，這表明地屈孕酮在孕期應(yīng)用具有較好的母嬰安全性及耐受性[15]。最近Koren 等[16]對(duì)8 508個(gè)在妊娠早期暴露于地屈孕酮的胎兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，地屈孕酮暴露可能與胎兒尿道下裂(OR=1.28)、心血管畸形(OR=1.18)、脊柱裂(OR=2.29)、腦積水(OR=2.04)等畸形風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。然而，該研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)處理以及統(tǒng)計(jì)分析等方面存在諸多問題，該結(jié)論有待進(jìn)一步考證。與之相反，Queisser-Luft等[17]分析了1977—2005年間暴露于地屈孕酮的胎兒的出生缺陷情況，結(jié)果顯示沒有證據(jù)證實(shí)地屈孕酮與出生缺陷的發(fā)生存在因果關(guān)聯(lián)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在最近的評(píng)論中也提到，尚無(wú)有力證據(jù)證明地屈孕酮的致畸作用。

3 用于治療先兆流產(chǎn)的孕激素藥物臨床療效比較

3.1 陰道用黃體酮

經(jīng)陰道途徑孕酮可直接作用于子宮，子宮局部孕酮濃度較高且全身不良反應(yīng)少，目前國(guó)內(nèi)指南推薦其用于治療先兆流產(chǎn)。但是，近年來(lái)一些研究對(duì)其治療先兆流產(chǎn)的療效提出質(zhì)疑。最近，一項(xiàng)考克蘭系統(tǒng)綜述比較妊娠早期先兆流產(chǎn)患者陰道放置孕酮和安慰劑治療后的妊娠情況，結(jié)果表明孕酮對(duì)降低流產(chǎn)率療效甚微(RR=0.75，95%CI 0.47～1.21)[18]。另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)比較16周前應(yīng)用孕酮陰道制劑和安慰劑治療先兆流產(chǎn)的效果，結(jié)果顯示，同安慰劑相比，使用陰道孕酮治療先兆流產(chǎn)患者24周前的流產(chǎn)率與32周后的活產(chǎn)率差別不顯著(P>0.05)，作者認(rèn)為，陰道應(yīng)用微?；型⒉荒芨纳苹颊叩娜焉锝Y(jié)局[19]。另一項(xiàng)薈萃分析[20]也得出與上述研究相近的結(jié)果。因此我們認(rèn)為，有必要進(jìn)行高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步明確陰道途徑孕激素治療先兆流產(chǎn)的療效。

3.2 肌內(nèi)注射黃體酮

以往臨床上一直使用黃體酮注射液治療先兆流產(chǎn)，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)口服黃體酮在治療先兆流產(chǎn)方面具有與肌注黃體酮相似的臨床效果。Wang等[21]回顧性分析了124例先兆流產(chǎn)患者孕早期應(yīng)用孕激素治療情況，結(jié)果顯示肌肉注射孕酮治療組的總體有效性高于口服孕酮組，但差距并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。并且這里的總體有效性指的是腹痛、陰道流血等癥狀消失，并沒有比較兩組流產(chǎn)率的差異。王麗君等[22]將301例先兆流產(chǎn)患者分為兩組，一組予以口服黃體酮膠囊，另一組經(jīng)肌肉注射黃體酮治療，隨訪兩組的腹痛、陰道流血、腰酸及胎兒B超表現(xiàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌注組的療效優(yōu)于口服組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。余艷[23]將138例先兆流產(chǎn)患者隨機(jī)分為口服黃體酮治療組和肌肉注射黃體酮治療組，觀察3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)兩組的保胎效果和不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)顯著差異(P>0.05)。由于口服及肌注黃體酮在治療先兆流產(chǎn)中的臨床效果相近，且口服用藥能避免局部注射反應(yīng)帶來(lái)的身心負(fù)擔(dān)，居家治療也可防止往返醫(yī)院奔波勞累更利于保胎，近年來(lái)口服黃體酮普遍被臨床應(yīng)用于治療先兆流產(chǎn)。

3.3 口服地屈孕酮

地屈孕酮是一種經(jīng)特殊工藝處理形成的逆轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)的口服孕激素，該結(jié)構(gòu)使其與孕激素受體有更高的選擇性，與口服微?；S體酮相比生物利用度更高。Carp[24]將符合條件的5個(gè)地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究納入薈萃分析，結(jié)果顯示，與單純臥床休息或使用安慰劑治療相比，接受地屈孕酮治療可以使先兆流產(chǎn)孕婦的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低47%。另一項(xiàng)最近的薈萃分析比較了先兆流產(chǎn)應(yīng)用口服地屈孕酮、陰道用黃體酮、安慰劑或保守治療先兆流產(chǎn)的臨床效果，結(jié)果顯示，口服地屈孕酮和陰道用黃體酮兩組的治療效果無(wú)顯著差異(P>0.05)，但口服地屈孕酮組的流產(chǎn)率顯著低于安慰劑或保守治療組(P<0.05)[20]。Sadaf 等[25]將552例先兆流產(chǎn)患者隨機(jī)分為兩組，分別給予口服地屈孕酮與肌肉注射黃體酮治療，結(jié)果顯示口服地屈孕酮組的平均止血時(shí)間顯著低于肌注組(P<0.05)。Wang 等[26]對(duì)845例先兆流產(chǎn)應(yīng)用孕激素治療患者的藥物劑型、用藥途徑及療效進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，口服孕激素組治療后流產(chǎn)率低于陰道用藥組，且口服地屈孕酮的治療效果要優(yōu)于口服微?；S體酮。

3.4 聯(lián)合用藥

黃體酮及地屈孕酮均可有效彌補(bǔ)內(nèi)源性孕激素的不足，但兩者作用機(jī)制不盡相同，而且口服地屈孕酮生物利用度高且副作用小，肌注黃體酮血藥濃度高保胎效果好，聯(lián)合用藥優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)有助于在治療先兆流產(chǎn)中發(fā)揮協(xié)同作用。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)一些學(xué)者對(duì)兩者聯(lián)用治療先兆流產(chǎn)療效及安全性進(jìn)行了研究。范麗麗等[27]對(duì)186例先兆流產(chǎn)患者分別采用口服地屈孕酮、肌注黃體酮及地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療，研究結(jié)果顯示口服地屈孕酮及肌注黃體酮的保胎成功率分別為83.87%和82.26%，均低于聯(lián)合用藥的95.16%，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在不良反應(yīng)方面，3組之間也無(wú)顯著性差異(P>0.05)。該研究提示，單藥也可改善先兆流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局，但聯(lián)合用藥的療效優(yōu)于單藥且安全性較高，兩者聯(lián)用更為保險(xiǎn)。胡密雨[28]選取86例先兆流產(chǎn)患者，依據(jù)治療方案分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組采用地屈孕酮片治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合黃體酮肌內(nèi)注射，分析發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的保胎成功率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，且癥狀緩解快，不良反應(yīng)率低。以上研究結(jié)果表明地屈孕酮與黃體酮聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，對(duì)及早改善先兆流產(chǎn)癥狀、促進(jìn)胚胎生長(zhǎng)發(fā)育優(yōu)于單藥治療，且安全性良好。值得注意的是，這些研究普遍樣本量小且隨訪時(shí)間短，仍需要更多大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)密的高質(zhì)量研究驗(yàn)證其療效。此外，聯(lián)合用藥的指征、藥物的劑量-效應(yīng)關(guān)系等方面尚不明確，有待進(jìn)一步探討。

4 孕激素藥物維持妊娠的臨床應(yīng)用

雖然孕激素治療先兆流產(chǎn)仍存在一定爭(zhēng)議，目前仍推薦先兆流產(chǎn)患者使用孕激素類藥物，以期降低流產(chǎn)率。共識(shí)推薦(1)口服用藥：地屈孕酮，每日20～40 mg，或其他口服黃體酮制劑，妊娠劇吐患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用；(2)肌內(nèi)注射黃體酮：每日20 mg，使用時(shí)應(yīng)注意患者局部皮膚、肌肉的不良反應(yīng)；(3)陰道用黃體酮：微?；S體酮，每日200～300 mg，或黃體酮陰道緩釋凝膠，每日90 mg，陰道流血的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用[29]。

Wahabi 等[18]meta 分析納入的大部分研究中，孕激素治療先兆流產(chǎn)的起始時(shí)間為確診先兆流產(chǎn)即刻，停藥時(shí)間為先兆流產(chǎn)臨床癥狀、體征完全消失后的1～2周或流產(chǎn)已不可避免。Wang 等[26]的meta分析中納入研究的停藥時(shí)間多為孕20周之后或流產(chǎn)不可避免。確診先兆流產(chǎn)即開始用藥，但對(duì)于停藥時(shí)間，目前仍沒有明確推薦。臨床應(yīng)用中，婦科醫(yī)師應(yīng)綜合患者情況及臨床經(jīng)驗(yàn)予以判斷。對(duì)于有癥狀的先兆流產(chǎn)患者，應(yīng)用藥直至臨床癥狀消失，B超檢查提示胚胎存活后繼續(xù)使用1～2周后停藥。

孕激素是維持早期妊娠必要的甾體類激素，但由于流產(chǎn)病因復(fù)雜，單純補(bǔ)充孕激素治療先兆流產(chǎn)的療效始終存在爭(zhēng)議。由于孕婦是特殊的一組人群，隨機(jī)對(duì)照開展涉及倫理學(xué)等多方面問題，而且臨床上所應(yīng)用的孕激素劑型和劑量存在差異，至今尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持孕激素藥物治療先兆流產(chǎn)的療效。因此，有必要在符合倫理的前提下開展多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，圍繞孕激素的用藥時(shí)機(jī)、最佳使用途徑及劑量等進(jìn)行研究，對(duì)孕激素治療先兆流產(chǎn)的療效及安全性作出肯定的結(jié)論。