亟待關(guān)注精神病臨床高危綜合征轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)因素

陸崢 吳佳馨

“精神病臨床高危（CHR）綜合征”的概念起源于精神分裂癥早期預(yù)防相關(guān)研究，迄今已發(fā)展20余年。大部分精神病患者發(fā)病前一段時(shí)間內(nèi)即已出現(xiàn)非特異性或短暫性精神病前驅(qū)癥狀，故將此類具有前驅(qū)癥狀、遺傳風(fēng)險(xiǎn)、人格特質(zhì)的精神病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高的人群稱為精神病臨床高危人群。目前已有國(guó)際公認(rèn)的精神病臨床高危綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要包括精神病高危綜合征定式訪談（SIPS）和危險(xiǎn)心理狀態(tài)綜合評(píng)估（CAARMS）等。符合精神病臨床高危綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的人群2年內(nèi)精神病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約為30%，遠(yuǎn)高于普通人群精神分裂癥譜系疾病及其他精神病的終身患病率，故對(duì)精神病臨床高危人群進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)在精神病的早期預(yù)防中具有重要意義。本文擬從社會(huì)心理因素、認(rèn)知功能、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)模型等角度，分析精神病臨床高危綜合征轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)因素，以期為精神病臨床高危人群精神病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別提供參考。

一、社會(huì)心理因素

1.移民和種族因素 既往普遍認(rèn)為，第一代和第二代移民的精神分裂癥譜系疾病及其他精神病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于當(dāng)?shù)卦∶?，且該觀點(diǎn)在歐洲和北美人群中得到較好驗(yàn)證，但在澳大利亞人群中并未發(fā)現(xiàn)這一差異。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，精神病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高僅在少數(shù)種族中顯著，特別是移民至以白色人種為主國(guó)家的黑色人種移民者。究其原因，可能為社會(huì)排斥、種族歧視和社交挫敗導(dǎo)致心理應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)妄想信念形成。此外，在移民者紋狀體內(nèi)發(fā)現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)多巴胺功能亢進(jìn)，為這一現(xiàn)象提供潛在的生物學(xué)解釋。

2.童年創(chuàng)傷經(jīng)歷 童年創(chuàng)傷經(jīng)歷如性虐待、情感忽視或虐待、軀體忽視或虐待、欺凌等是精神分裂癥的重要危險(xiǎn)因素，但是其在精神病臨床高危人群精神病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的研究結(jié)果尚缺乏一致性，一方面，存在性虐待經(jīng)歷的精神病臨床高危人群精神病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；另一方面，盡管與普通人群相比，精神病臨床高危人群童年時(shí)期存在情感虐待、軀體虐待和欺凌經(jīng)歷的比例更高，但是其童年創(chuàng)傷經(jīng)歷與精神病的發(fā)病并無顯著關(guān)聯(lián)性。究其原因，可能由于此類研究中存在童年創(chuàng)傷經(jīng)歷的精神病臨床高危人群樣本量偏少，其中進(jìn)展為精神病者更少，故研究結(jié)果的可信度有限，尚待大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證，并在此基礎(chǔ)上將童年創(chuàng)傷經(jīng)歷的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間也作為重要變量，納入后續(xù)的研究設(shè)計(jì)中。

3.分裂型人格特質(zhì) 分裂型人格特質(zhì)的概念由3個(gè)與精神分裂癥相對(duì)應(yīng)的維度構(gòu)成，即陽(yáng)性（對(duì)應(yīng)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀）、陰性（對(duì)應(yīng)精神分裂癥陰性癥狀）和紊亂（對(duì)應(yīng)精神分裂癥言語(yǔ)和行為紊亂癥狀）維度。分裂型人格特質(zhì)的3個(gè)維度對(duì)于預(yù)測(cè)精神病臨床高危綜合征進(jìn)展為精神病的研究結(jié)果尚缺乏一致性，目前較一致的觀點(diǎn)為存在高水平的陰性分裂型人格特質(zhì)的精神病臨床高危綜合征進(jìn)展為精神病的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。

二、認(rèn)知功能

既往研究從神經(jīng)認(rèn)知與社會(huì)認(rèn)知兩方面對(duì)精神病臨床高危人群的認(rèn)知功能進(jìn)行闡述。（1）神經(jīng)認(rèn)知：精神病臨床高危人群存在所有神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域功能障礙，且與轉(zhuǎn)歸相關(guān)，其中一致性較高的預(yù)測(cè)因素為言語(yǔ)記憶和言語(yǔ)學(xué)習(xí)。多項(xiàng)大型隊(duì)列研究如第二次北美前驅(qū)癥狀縱向研究（NAPLS-2），精神病早期識(shí)別、干預(yù)和預(yù)防項(xiàng)目（EDIPPP），提高精神病前瞻性預(yù)測(cè)（PREDICT）研究，識(shí)別與預(yù)防（RAP）研究均證實(shí)，言語(yǔ)能力和陳述性記憶障礙是精神病臨床高危綜合征進(jìn)展為精神病的重要預(yù)測(cè)因素。（2）社會(huì)認(rèn)知：精神病臨床高危人群的社會(huì)認(rèn)知研究主要集中于情感加工/識(shí)別和心理理論維度，其功能障礙與精神病臨床高危綜合征轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性尚存爭(zhēng)議。選擇歐洲國(guó)家精神分裂癥網(wǎng)絡(luò)研究基因-環(huán)境相互作用（EU-GEI）研究中的不同精神病臨床高危綜合征患者樣本，所得結(jié)果不盡一致，Tognin等納入EU-GEI研究的部分精神病臨床高危綜合征樣本，發(fā)現(xiàn)對(duì)快樂/憤怒表情的錯(cuò)誤識(shí)別可以預(yù)測(cè)精神病發(fā)?。欢鳰odinos等同樣納入EU-GEI研究的部分精神病臨床高危綜合征樣本，卻發(fā)現(xiàn)情感識(shí)別能力與疾病轉(zhuǎn)歸無顯著關(guān)聯(lián)性。NAPLS-2隊(duì)列研究歷時(shí)2年隨訪，亦未發(fā)現(xiàn)社會(huì)認(rèn)知各維度與精神病臨床高危綜合征進(jìn)展為精神病之間的關(guān)聯(lián)性。因此，社會(huì)認(rèn)知對(duì)精神病臨床高危綜合征轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)效果尚缺乏證據(jù)支持。

三、神經(jīng)影像學(xué)

1.結(jié)構(gòu)性MRI 既往關(guān)于精神病臨床高危綜合征進(jìn)展為精神病的結(jié)構(gòu)性MRI（sMRI）研究主要集中于灰質(zhì)體積的測(cè)量，并認(rèn)為灰質(zhì)體積減小與精神病發(fā)病相關(guān)，但所涉及的腦區(qū)一致性較差，且研究角度不一，例如，從腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)看，與未進(jìn)展為精神病患者相比，進(jìn)展為精神病患者突顯網(wǎng)絡(luò)（SAN）、聽覺網(wǎng)絡(luò)（AUN）、運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)協(xié)方差升高，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)協(xié)方差降低；此外，皮質(zhì)折疊異常，胼胝體、放射冠部分各向異性（FA）值較低者存在較高的精神病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。從大腦發(fā)育軌跡看，精神病臨床高危綜合征進(jìn)展為精神病的發(fā)病前一段時(shí)間內(nèi)即出現(xiàn)右側(cè)額上回、額中回和內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)灰質(zhì)厚度的急劇下降和第三腦室的快速擴(kuò)張。精神病臨床高危人群多為青少年期或成年早期，且青少年腦結(jié)構(gòu)尚處于發(fā)育階段，因此，尤其對(duì)于青少年而言，大腦發(fā)育軌跡的動(dòng)態(tài)變化相比某一時(shí)間點(diǎn)的sMRI指標(biāo)對(duì)精神病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值和意義。

2.fMRI 基于fMRI的功能連接、功能網(wǎng)絡(luò)和任務(wù)態(tài)相關(guān)指標(biāo)，對(duì)精神病臨床高危綜合征轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值已取得一致性較高的發(fā)現(xiàn)。小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路和海馬-紋狀體-中腦環(huán)路功能異常與精神病臨床高危綜合征轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。NAPLS-2研究通過對(duì)靜息態(tài)和詞語(yǔ)工作記憶、情景記憶編碼/提取、面部表情識(shí)別任務(wù)下的fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)精神病臨床高危人群存在以小腦、丘腦、大腦皮質(zhì)為基礎(chǔ)的多個(gè)功能網(wǎng)絡(luò)的連接過度增強(qiáng)，這一變化不僅與解體癥狀（包括荒誕思維、怪異行為或外表、注意力漂移等）相關(guān)，而且可以預(yù)測(cè)精神病臨床高危綜合征進(jìn)展為精神病的時(shí)間。通過分析新異突顯處理任務(wù)（novelty salience processing）下海馬-紋狀體-中腦環(huán)路功能激活和連接，發(fā)現(xiàn)基線中腦腹側(cè)被蓋區(qū)/黑質(zhì)與紋狀體之間的功能連接顯著減弱可以預(yù)測(cè)精神病臨床高危綜合征的轉(zhuǎn)歸。現(xiàn)有的fMRI研究尚未對(duì)某一神經(jīng)環(huán)路的構(gòu)建規(guī)則達(dá)成統(tǒng)一，故不同研究結(jié)果之間缺乏可比性。但與單純數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的fMRI研究相比，基于精神病發(fā)病相關(guān)神經(jīng)環(huán)路理論假說的研究結(jié)果的參考價(jià)值更高，是一種值得臨床推廣的研究方法。

四、神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)

事件相關(guān)電位（ERP）是反映認(rèn)知加工過程的神經(jīng)電生理學(xué)指標(biāo)。目前研究證據(jù)較為充分的精神病臨床高危綜合征進(jìn)展為精神病的預(yù)測(cè)因素為失匹配負(fù)波（MMN）和P300波幅異常，其中，頻率MMN（fMMN）波幅進(jìn)行性下降和基線間期MMN（dMMN）波幅降低均與精神病臨床高危綜合征進(jìn)展為精神病密切相關(guān)；基線P300波幅降低可能導(dǎo)致精神病臨床高危綜合征更快進(jìn)展為精神病，此外，P300 novel波幅降低可以同時(shí)預(yù)測(cè)精神病臨床高危綜合征進(jìn)展為精神病和癥狀緩解?？傊?，MMN和P300波幅均為較有前景的精神病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，但尚待進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化研究驗(yàn)證其臨床應(yīng)用價(jià)值。

五、精神病臨床高危綜合征轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)模型

精神病臨床高危綜合征轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建方法大致分為3種，即基于非生物學(xué)指標(biāo)如人口學(xué)資料、臨床特征量化評(píng)分等的預(yù)測(cè)模型以及基于生物學(xué)指標(biāo)如MRI和基因檢測(cè)結(jié)果等或者聯(lián)合非生物學(xué)指標(biāo)與生物學(xué)指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型。非生物學(xué)指標(biāo)模型發(fā)展最早，在精神病臨床高危綜合征轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)中業(yè)已取得較理想的效果，其優(yōu)勢(shì)在于，資料易獲取、可行性和可推廣性較強(qiáng)，但是客觀性較差。Cannon等以NAPLS-2研究中精神病臨床高危人群的基線年齡、精神病家族史、創(chuàng)傷史、SIPS量表P1和P2分評(píng)分、功能惡化、神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)和壓力性生活事件作為預(yù)測(cè)變量，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型建立風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器，獲得中等準(zhǔn)確度（Harrell C指數(shù)為0.71）。Zhang等基 于 上 海 精 神 病 高 危 隊(duì) 列（SHARP）研究，以人口學(xué)資料和SIPS評(píng)分、神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)等作為預(yù)測(cè)變量，建立手機(jī)端應(yīng)用的國(guó)人精神病臨床高危人群的精神病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型APP，經(jīng)獨(dú)立驗(yàn)證也具有良好的準(zhǔn)確性［曲線下面積（AUC）=0.80，P=0.003］。由于縱向研究臨床指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化較基線數(shù)據(jù)具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，有學(xué)者通過靜態(tài)與動(dòng)態(tài)指標(biāo)的結(jié)合，建立精神病動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，其總體準(zhǔn)確性優(yōu)于靜態(tài)預(yù)測(cè)模型，例如，Yuen等以基線精神病癥狀評(píng)分、種族和移民情況等靜態(tài)指標(biāo)結(jié)合精神病癥狀評(píng)分變化等動(dòng)態(tài)指標(biāo)作為預(yù)測(cè)變量，采用聯(lián)合建模方法，在兩個(gè)不同的精神病臨床高危綜合征樣本中分別建立動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并對(duì)不同指標(biāo)選取下的模型準(zhǔn)確性進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，結(jié)合靜態(tài)與動(dòng)態(tài)指標(biāo)的模型準(zhǔn)確性（AUC=0.77）存在優(yōu)于單純靜態(tài)指標(biāo)模型（AUC=0.74）的趨勢(shì)；除動(dòng)態(tài)指標(biāo)的變化絕對(duì)值外，將其變化軌跡和累積效應(yīng)納入模型可以獲得更高的準(zhǔn)確性。Studerus等以基線解體癥狀、受教育程度等靜態(tài)指標(biāo)結(jié)合陽(yáng)性癥狀評(píng)分和與基線相關(guān)系數(shù)、陽(yáng)性癥狀評(píng)分變化的曲線下面積等動(dòng)態(tài)指標(biāo)作為預(yù)測(cè)變量，采用聯(lián)合建模方法，同樣取得較好的預(yù)測(cè)效果。然而，上述模型均處于臨床試驗(yàn)階段，尚缺少基于真實(shí)世界的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究。目前，唯一廣泛用于臨床并報(bào)告其基于真實(shí)世界研究結(jié)果的模型來自Fusar-Poli教授及其研究團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)以電子病歷記錄中的診斷、性別、年齡、種族、性別與年齡交互作用為預(yù)測(cè)變量，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型在英國(guó)91 199例非器質(zhì)性非精神病性精神障礙患者中完成精神病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立和驗(yàn)證，并在美國(guó)2 430 333例跨診斷的患者中對(duì)該模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。2018-2019年，Oliver等將該預(yù)測(cè)模型植入英國(guó)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的電子病歷系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)所有就診患者的自動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，并將陽(yáng)性結(jié)果告知主管醫(yī)師；并在部分地區(qū)，通過該系統(tǒng)對(duì)精神病臨床高危綜合征門診患者提供面對(duì)面評(píng)估的擴(kuò)展服務(wù)；作為首個(gè)應(yīng)用于臨床實(shí)踐的精神病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，該模型顯示了較好的可行性和有效性。盡管生物學(xué)指標(biāo)的客觀性更強(qiáng)，但是由于資料獲取難度相對(duì)較高，故包含生物學(xué)指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型研究相對(duì)較少。目前，此類研究涉及的指標(biāo)的主要來源為神經(jīng)影像和血液。de Wit等以精神病臨床高危人群的基線SIPS解體癥狀評(píng)分和基于sMRI的皮質(zhì)折疊系數(shù)、皮質(zhì)下體積等指標(biāo)作為預(yù)測(cè)變量，采用支持向量機(jī)（SVM）建模，以預(yù)測(cè)精神病臨床高危人群隨訪6年后癥狀緩解情況，結(jié)果顯示，該模型具有較好的準(zhǔn)確度（75.3%），且特異度較高（94%）。Clark等結(jié)合臨床特征指標(biāo)［包括服藥史、陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分、功能大體評(píng)定量表（GAF）評(píng)分］與氧化應(yīng)激相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)（血清Omega-3、神經(jīng)酸），在精神病臨床高危人群中采用貝葉斯概率模型建模，亦顯示出較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度（91.9%）和特異度（96%）。Mongan等以EU-GEI研究中精神病臨床高危綜合征樣本的臨床特征和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)作為預(yù)測(cè)變量，采用支持向量機(jī)建模，該模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度高達(dá)92%～95%。上述兩種模型各有優(yōu)劣，從臨床應(yīng)用的角度而言，基于非生物學(xué)指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型的可行性、可推廣性更強(qiáng)；而包含生物學(xué)指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型則對(duì)發(fā)病機(jī)制的探索具有更重要的研究指導(dǎo)意義。

六、問題與展望

大量研究對(duì)精神病臨床高危人群的精神病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素進(jìn)行探索，并由此發(fā)展出一系列兼具準(zhǔn)確性和可重復(fù)性的預(yù)測(cè)模型?？傮w而言，與單一的預(yù)測(cè)因素或傳統(tǒng)建模方法相比，通過機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）方法建立的模型對(duì)精神病臨床高危人群的轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)更加可靠，但其應(yīng)用仍存在以下問題：第一，不同研究采用的精神病臨床高危綜合征診斷工具缺乏一致性，導(dǎo)致建模過程中臨床癥狀評(píng)價(jià)指標(biāo)不統(tǒng)一；即使采用同一診斷工具，不同評(píng)估者之間也可能存在較大的測(cè)量偏倚，給模型的效果比較和推廣應(yīng)用造成一定難度。各類診斷工具和診斷標(biāo)準(zhǔn)的一致性和標(biāo)準(zhǔn)化可能會(huì)成為未來影響精神病臨床高危綜合征研究水平的關(guān)鍵因素。第二，盡管有Meta分析得出指標(biāo)的選擇對(duì)模型的敏感性無顯著影響，但臨床研究對(duì)預(yù)測(cè)變量的選擇仍未達(dá)成共識(shí)，其重要原因在于生物學(xué)指標(biāo)尚未在轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)研究中獲得充分證據(jù)，難以為指標(biāo)的選擇提供有力指導(dǎo)。期待今后能夠開展更多生物學(xué)指標(biāo)及其他相對(duì)客觀指標(biāo)在精神病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面的研究，在充分考慮有效性和可行性的前提下，為預(yù)測(cè)變量的選擇提供更多的證據(jù)。第三，盡管部分模型通過外部驗(yàn)證證實(shí)其具有可重復(fù)性，但少有模型應(yīng)用于臨床實(shí)踐，其臨床推廣的可行性尚待考察。值得一提的是，F(xiàn)usar-Poli教授建立的精神病發(fā)病預(yù)測(cè)模型選取的預(yù)測(cè)變量既具有較強(qiáng)的客觀性和一致性，又便于臨床獲取，其臨床實(shí)踐效果亦充分驗(yàn)證其可行性，為今后的研究設(shè)計(jì)提供重要的參考意義。未來研究中應(yīng)進(jìn)一步推動(dòng)預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用，真正實(shí)現(xiàn)科研成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化和推廣，以助力精神病早期預(yù)防的順利開展。

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