聽(tīng)神經(jīng)瘤臨床研究新進(jìn)展

吳皓汪照炎

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（上海200011）

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耳科學(xué)研究所，上海耳鼻疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海200092）

聽(tīng)神經(jīng)瘤是來(lái)源于內(nèi)聽(tīng)道內(nèi)前庭神經(jīng)施旺細(xì)胞的良性腫瘤，約占成人橋小腦角腫瘤90%，顱內(nèi)腫瘤8%，是內(nèi)聽(tīng)道、橋小腦角區(qū)域最為常見(jiàn)的良性腫瘤[1]。自1884年Charles Balance嘗試第1例聽(tīng)神經(jīng)瘤手術(shù)以來(lái)，聽(tīng)神經(jīng)瘤外科經(jīng)歷了由挽救生命到微創(chuàng)個(gè)體化治療的過(guò)程。20世紀(jì)，Cushing、Dandy和House通過(guò)改進(jìn)術(shù)式，將術(shù)后死亡率從80%降低至10-15%，但仍有極高致殘率,如偏癱、偏盲等，且術(shù)后遺留聽(tīng)力喪失、面癱等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量[2]。近年來(lái)，隨著對(duì)聽(tīng)神經(jīng)瘤診療水平的提高，聽(tīng)神經(jīng)瘤的治療目標(biāo)正進(jìn)一步轉(zhuǎn)向神經(jīng)功能完整保留、提高生活質(zhì)量等方面。目前國(guó)際上主要聽(tīng)神經(jīng)瘤中心手術(shù)死亡率降至0-0.1%，術(shù)后面癱發(fā)生率降低至20%，實(shí)用聽(tīng)力保留率達(dá)到50%左右。本文將介紹近年來(lái)國(guó)內(nèi)外聽(tīng)神經(jīng)瘤的主要研究進(jìn)展，并展望聽(tīng)神經(jīng)瘤診治的未來(lái)研究方向。

1 自然病程觀察結(jié)果對(duì)治療策略的影響

小聽(tīng)神經(jīng)瘤更強(qiáng)調(diào)隨訪觀察。盡管目前尚缺少大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，來(lái)比較手術(shù)、放射治療和隨訪觀察三種方法的效果，但多個(gè)聽(tīng)神經(jīng)瘤自然病程隊(duì)列研究結(jié)果顯示，對(duì)小腫瘤患者采取隨訪觀察，約半數(shù)腫瘤可長(zhǎng)期不生長(zhǎng)?？删S持較好的聽(tīng)力水平。Stangerup等人對(duì)623例聽(tīng)神經(jīng)瘤患者進(jìn)行平均為期4年的觀察隨訪后，發(fā)現(xiàn)不論腫瘤是否超出內(nèi)聽(tīng)道，在首次診斷時(shí)，言語(yǔ)識(shí)別率為100%的患者中，可維持良好的聽(tīng)力水平者（SDS＞70%）占89%[3]。Lin等人隨訪觀察86名聽(tīng)神經(jīng)瘤患者，發(fā)現(xiàn)57%的患者在隨訪6.8年后喪失實(shí)用聽(tīng)力（Gardner-Robertson I/II級(jí)），而與之相比，88%的患者在術(shù)后4年即已喪失實(shí)用聽(tīng)力[4]。丹麥一項(xiàng)包括156例小聽(tīng)神經(jīng)瘤患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示，在隨訪4.6年后，54%的患者出現(xiàn)顯著的聽(tīng)力下降（≥10dB PTA或≥10%SDS）[5]。在為期10年的隨訪中，僅部分患者（37%）出現(xiàn)腫瘤增大，生長(zhǎng)入橋小腦角者為23%，其中，大部分患者在第一年隨訪期間，即有腫瘤生長(zhǎng)的表現(xiàn)。因此，建議確診后第一年，通過(guò)MRI檢查，觀察腫瘤是否增大，隨后每年1次復(fù)查MRI。由于隨訪5年后，仍有實(shí)用聽(tīng)力者喪失實(shí)用聽(tīng)力的風(fēng)險(xiǎn)較小。該研究認(rèn)為早期通過(guò)手術(shù)或立體定向放射治療進(jìn)行干預(yù)，可能使85%的患者接受過(guò)度治療而承擔(dān)相應(yīng)的治療風(fēng)險(xiǎn)，而不手術(shù)僅隨訪觀察可更好地提高患者生活質(zhì)量[6]。

2 立體定向放射治療

1969年Leksell首次將立體定向放射治療應(yīng)用于治療聽(tīng)神經(jīng)瘤以來(lái)[7]，聽(tīng)神經(jīng)瘤的治療方法不再是單純手術(shù)和隨訪觀察，立體定向放射治療成為相當(dāng)重要的一種治療方法。Akpinar等人比較了兩組分別于早期（＜2年）和晚期（＞2年）行立體定向放射治療的聽(tīng)神經(jīng)瘤患者聽(tīng)力隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)早期治療組的實(shí)用聽(tīng)力維持時(shí)間顯著大于晚期治療組[8]。目前立體定向放射治療顯示效果好，但缺乏10年甚至20年的遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果，更為重要的是，放療后腫瘤一旦復(fù)發(fā)，再手術(shù)難度大、創(chuàng)傷大、面神經(jīng)與腫瘤粘連程度增加，導(dǎo)致面神經(jīng)功能難以保留。因此，對(duì)于中小型聽(tīng)神經(jīng)瘤目前主流觀點(diǎn)是首選手術(shù)或者觀察。既往研究中立體定向放射治療能夠很好地控制中小型腫瘤生長(zhǎng)，但不能排除有一部分腫瘤本身不生長(zhǎng)的可能性。另外，有大樣本多中心臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，雖然行立體定向放射治療后，聽(tīng)神經(jīng)瘤患者長(zhǎng)期隨訪面神經(jīng)功能保留率高達(dá)90%以上，但是其聽(tīng)力保留率只有50%左右。隨著顯微外科技術(shù)發(fā)展，尤其是近年來(lái)術(shù)中顯微鏡聯(lián)合內(nèi)鏡技術(shù)的運(yùn)用，使術(shù)中保面保聽(tīng)技術(shù)大大進(jìn)步，中小型腫瘤手術(shù)的面聽(tīng)神經(jīng)功能保留率已較前大幅提高，而且手術(shù)可以徹底摘除腫瘤，復(fù)發(fā)率低。因此，由于顯微外科技術(shù)的進(jìn)步，目前治療策略傾向于首選觀察或手術(shù)，而放射外科治療主要用于不能耐受手術(shù)的患者。在聽(tīng)神經(jīng)瘤的治療策略中，立體定向放射治療仍是不可缺少的一部分，適用于以下情況：①老年患者中小型腫瘤逐漸生長(zhǎng)；②不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)；③近年來(lái)對(duì)于面神經(jīng)功能的日益重視，對(duì)于某些患者，腫瘤與面神經(jīng)粘連緊密，可以考慮術(shù)中近全切除腫瘤術(shù)后補(bǔ)充放射治療，顯微手術(shù)聯(lián)合立體定向放射治療能夠充分發(fā)揮出兩者優(yōu)勢(shì)。對(duì)于此類患者，腫瘤部分切除后輔以放射外科治療（伽馬刀、射波刀等），能夠控制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)保留面神經(jīng)功能。

3 面神經(jīng)功能的保護(hù)

面神經(jīng)與聽(tīng)神經(jīng)瘤相對(duì)位置變異性大，術(shù)中常難以確認(rèn)和分離面神經(jīng)，而大型聽(tīng)神經(jīng)瘤（腫瘤直徑大于3 cm）可造成面神經(jīng)受壓變形，與腫瘤粘連，進(jìn)一步增加了損傷面神經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，術(shù)前辨認(rèn)聽(tīng)神經(jīng)瘤與面神經(jīng)相對(duì)位置關(guān)系，可以幫助術(shù)者制定相應(yīng)的手術(shù)方案，以便更好地保護(hù)面神經(jīng)解剖和功能的完整性。Savardekar等人的研究顯示，利用彌散張量成像技術(shù)，可于術(shù)前辨認(rèn)出96.6%大型聽(tīng)神經(jīng)瘤患者的面神經(jīng)走行，而且與術(shù)中探查結(jié)果相符者占90.6%[9]?，F(xiàn)有多項(xiàng)研究顯示，在切除與面神經(jīng)粘連緊密的最后少量腫瘤時(shí)，容易損傷面神經(jīng)，造成術(shù)后出現(xiàn)不同程度的面癱癥狀。因此，為保留面神經(jīng)的解剖和功能完整性，可將大型聽(tīng)神經(jīng)瘤行近全切除，即在面神經(jīng)表面殘留薄片狀腫瘤組織。術(shù)后隨訪5年以上，影像學(xué)檢查幾乎未見(jiàn)殘余腫瘤增大[10]。

4 聽(tīng)覺(jué)功能的保護(hù)

聽(tīng)神經(jīng)瘤術(shù)中面神經(jīng)監(jiān)護(hù)技術(shù)已成為手術(shù)常規(guī)，而聽(tīng)覺(jué)監(jiān)護(hù)尚有較大發(fā)展空間，聽(tīng)覺(jué)功能保留效果仍然較差。張治華等人的研究顯示，即使采用保留聽(tīng)力的聽(tīng)神經(jīng)瘤手術(shù)徑路，術(shù)后實(shí)用聽(tīng)力保留率仍低于70%[11]。近年來(lái)，聽(tīng)性腦干反應(yīng)（auditory brainstem responses,ABR）、電誘發(fā)聽(tīng)性腦干反應(yīng)、蝸神經(jīng)動(dòng)作電位、復(fù)合動(dòng)作電位、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射、窩神經(jīng)動(dòng)作電位（cochlear nerve action potential,CNAP）等技術(shù)已應(yīng)用于聽(tīng)神經(jīng)瘤術(shù)中聽(tīng)覺(jué)監(jiān)護(hù)[12]。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性研究[13]，分析了分別接受乙狀竇后徑路聽(tīng)神經(jīng)瘤切除術(shù)和隨訪觀察的兩組小聽(tīng)神經(jīng)瘤患者聽(tīng)力隨訪結(jié)果。手術(shù)組術(shù)中均使用聽(tīng)神經(jīng)監(jiān)護(hù)技術(shù)，且自2009年起，對(duì)腫瘤累及內(nèi)聽(tīng)道底者常規(guī)使用顯微鏡聯(lián)合內(nèi)鏡技術(shù)行腫瘤切除。所有患者術(shù)后隨訪至少4年后，實(shí)用聽(tīng)力保留率達(dá)59.3%，高于隨訪觀察組（54.1%）。根據(jù)腫瘤是否累及內(nèi)聽(tīng)道底，對(duì)手術(shù)組患者進(jìn)行對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn)，未累及內(nèi)聽(tīng)道底者術(shù)后有用聽(tīng)力保留率為65.9%，高于累及內(nèi)聽(tīng)道底者（57.6%）。手術(shù)組中，術(shù)前聽(tīng)力為AAO-HNS A、B、C級(jí)者，術(shù)后有用聽(tīng)力保留率分別為85.7%、46.5%、27.8%。因此，對(duì)于腫瘤?。ㄎ挥趦?nèi)聽(tīng)道內(nèi)或橋小腦角最大直徑小于15mm）、未累及內(nèi)聽(tīng)道底且有有用聽(tīng)力者，可采取聽(tīng)神經(jīng)監(jiān)護(hù)下的乙狀竇后徑路聽(tīng)神經(jīng)瘤切除術(shù)，以期更好的保留患者有用聽(tīng)力。

目前臨床實(shí)踐中，術(shù)中聽(tīng)覺(jué)監(jiān)護(hù)以ABR和CNAP應(yīng)用得最為廣泛。ABR的測(cè)量相對(duì)方便，波形穩(wěn)定，已有相對(duì)完善的理論和技術(shù)支持，但因其所需疊加時(shí)間長(zhǎng)，存在反饋延遲，難以用于實(shí)時(shí)反映聽(tīng)神經(jīng)受損情況。CNAP測(cè)量數(shù)據(jù)不穩(wěn)定，潛伏期受電極放置位置的影響大，而且電極難以固定，可能影響術(shù)者操作，但反饋迅速，重復(fù)性好、檢測(cè)耗時(shí)短，可對(duì)聽(tīng)神經(jīng)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。另外，有報(bào)道利用術(shù)中電誘發(fā)聽(tīng)性腦干反應(yīng)來(lái)評(píng)估蝸神經(jīng)解剖和功能完整性，對(duì)于術(shù)后聽(tīng)力的預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值。聯(lián)合使用多種聽(tīng)覺(jué)監(jiān)護(hù)技術(shù)可提高監(jiān)護(hù)可靠性。

5 全耳內(nèi)鏡下聽(tīng)神經(jīng)瘤手術(shù)

隨著耳內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，耳神經(jīng)顱底外科醫(yī)生開(kāi)始嘗試使用這種更微創(chuàng)的方式來(lái)切除聽(tīng)神經(jīng)瘤。傳統(tǒng)的聽(tīng)神經(jīng)瘤手術(shù)為了增加顯微鏡視野的顯露，需要較大范圍磨除側(cè)顱底骨質(zhì)，而且由于術(shù)中牽拉或壓迫正常腦組織，術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。與之相比，耳內(nèi)鏡下經(jīng)耳道徑路的聽(tīng)神經(jīng)瘤手術(shù)則是經(jīng)過(guò)天然孔道，僅需磨除少量?jī)?nèi)聽(tīng)道骨質(zhì)，手術(shù)創(chuàng)傷更小，恢復(fù)時(shí)間縮短。2012年3月，Marchioni等成功完成了世界第一例經(jīng)耳內(nèi)鏡聽(tīng)神經(jīng)瘤切除術(shù)，手術(shù)全切腫瘤，術(shù)后患者面神經(jīng)功能正常，未出現(xiàn)腦脊液漏等并發(fā)癥[14]。2017年，Marchioni等報(bào)道了迄今為止最多的全耳內(nèi)鏡下經(jīng)耳道徑路聽(tīng)神經(jīng)瘤切除術(shù)的病例研究[15]，共49例，術(shù)后無(wú)明顯并發(fā)癥，其中95.9%的患者術(shù)后保留了正常面神經(jīng)功能，僅有4.1%的患者術(shù)后面神經(jīng)功能下降。Marchioni等報(bào)道的49例患者[16]，術(shù)后7.4%（4例）的患者出現(xiàn)了腦脊液漏，其中2例通過(guò)保守治療好轉(zhuǎn)，另外2例進(jìn)行了二次手術(shù)修補(bǔ)。

現(xiàn)有報(bào)道顯示，全耳內(nèi)鏡下聽(tīng)神經(jīng)瘤手術(shù)較傳統(tǒng)手術(shù)創(chuàng)傷小，恢復(fù)快。但由于該項(xiàng)技術(shù)運(yùn)用的病例數(shù)有限，將來(lái)需要更多的臨床研究證實(shí)其安全性及有效性。目前，全耳內(nèi)鏡下聽(tīng)神經(jīng)瘤切除術(shù)的應(yīng)用局限于內(nèi)聽(tīng)道內(nèi)型、無(wú)實(shí)用聽(tīng)力的小腫瘤，且一旦術(shù)中內(nèi)聽(tīng)道出血，不易控制，因此僅作為聽(tīng)神經(jīng)瘤手術(shù)良好的補(bǔ)充。

6 聽(tīng)神經(jīng)瘤的聽(tīng)覺(jué)重建

由于受腫瘤位置、大小等多因素制約，迷路徑路目前是聽(tīng)神經(jīng)瘤手術(shù)中的常用手術(shù)徑路，術(shù)后聽(tīng)力完全喪失。但即便采用保留聽(tīng)力的手術(shù)徑路，其術(shù)后實(shí)用聽(tīng)力保留率也不超過(guò)70%[11]。因此，單側(cè)耳聾仍為聽(tīng)神經(jīng)瘤患者的常見(jiàn)結(jié)局。對(duì)于術(shù)后單側(cè)耳聾患者，即使對(duì)側(cè)耳聽(tīng)力正常，仍可造成患者喪失聲源定位能力，同時(shí)還會(huì)影響患者在噪聲環(huán)境下的言語(yǔ)識(shí)別能力，并在一定程度上，影響患者心理健康。隨著年齡增長(zhǎng)，若伴發(fā)老年性聾或因非術(shù)側(cè)患有其他耳部疾病，患者非術(shù)側(cè)聽(tīng)力也可能會(huì)逐漸下降，進(jìn)一步影響患者的言語(yǔ)和情感交流能力。對(duì)老年患者而言，還可能造成其避險(xiǎn)能力和認(rèn)知水平下降。因此，聽(tīng)覺(jué)重建對(duì)提高患者術(shù)后生活質(zhì)量具有重要意義。

聽(tīng)神經(jīng)瘤術(shù)后，根據(jù)患者個(gè)體情況，可以選擇不同的聽(tīng)覺(jué)重建手段，主要包括植入骨導(dǎo)式助聽(tīng)裝置、人工耳蝸、聽(tīng)覺(jué)腦干和聽(tīng)覺(jué)中腦等。對(duì)于聽(tīng)神經(jīng)瘤術(shù)后出現(xiàn)的術(shù)側(cè)耳聾患者，除非伴有對(duì)側(cè)聽(tīng)力障礙，否則一般不需要立即進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)重建。特殊病例可通過(guò)植入骨導(dǎo)式助聽(tīng)器來(lái)彌補(bǔ)單耳聽(tīng)力的不足。近年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院對(duì)8例聽(tīng)神經(jīng)瘤術(shù)后患者行人工聽(tīng)覺(jué)植入[17]，其中同側(cè)一期骨橋植入6例，二期行同側(cè)骨橋植入2例。術(shù)后隨訪1年，8例骨橋植入患者均可正常使用聽(tīng)覺(jué)植入裝置，骨橋植入綜合SNR明顯下降，所有患者的APHAB評(píng)分在交流的容易程度、背景噪聲和回聲等方面均明顯降低，在對(duì)聲音的厭惡程度方面，佩戴和不佩戴者間無(wú)明顯區(qū)別，說(shuō)明佩戴相應(yīng)的人工聽(tīng)覺(jué)植入裝置可以減少患者在日常生活中所遇到的交流障礙，生活質(zhì)量明顯提高。對(duì)于聽(tīng)神經(jīng)瘤術(shù)后雙側(cè)耳聾者，若術(shù)后聽(tīng)神經(jīng)解剖保留完整，根據(jù)術(shù)前鼓岬電刺激、術(shù)中蝸神經(jīng)動(dòng)作電位和電誘發(fā)聽(tīng)性腦干反應(yīng)等結(jié)果，可行人工耳蝸或聽(tīng)覺(jué)腦干植入；對(duì)于術(shù)中聽(tīng)神經(jīng)未保留患者，可考慮行人工聽(tīng)覺(jué)腦干植入。若聽(tīng)覺(jué)腦干植入后，聽(tīng)覺(jué)重建效果不佳，可考慮進(jìn)一步行人工聽(tīng)覺(jué)中腦植入[18]。

7 NF2綜合治療

NF2是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳疾病，雙側(cè)聽(tīng)力喪失為其不可避免的結(jié)局，但不同個(gè)體的腫瘤形成時(shí)間、類型、體積和數(shù)量均存在差異，而且可伴發(fā)顱內(nèi)和脊髓腫瘤，如腦膜瘤、脊膜瘤等。因此，臨床應(yīng)通過(guò)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同評(píng)估，根據(jù)腫瘤的發(fā)展特點(diǎn)，選擇個(gè)體化的治療方案。

根據(jù)NF2腫瘤生長(zhǎng)及其毗鄰組織受壓情況，可選擇手術(shù)減壓釋放顱內(nèi)或椎管內(nèi)空間，降低腫瘤對(duì)周圍組織的壓力。研究顯示NF2腫瘤受到輻射影響后，可能出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，因此在制定NF2腫瘤治療方案時(shí)，必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，慎重使用立體定向放射治療，避免進(jìn)一步加重病情[19]。NF2治療應(yīng)結(jié)合患者腫瘤生長(zhǎng)情況、殘余聽(tīng)力水平等情況，可選擇帶瘤植入人工耳蝸，或在聽(tīng)神經(jīng)瘤切除術(shù)中，根據(jù)術(shù)中聽(tīng)覺(jué)監(jiān)護(hù)的檢測(cè)結(jié)果，同期或二期行同側(cè)人工耳蝸植入；針對(duì)不適于人工耳蝸植入者，可考慮人工腦干植入。

近年相關(guān)藥物靶向治療的研究顯示，將有可能利用靶向藥物，既控制腫瘤生長(zhǎng)，又可避免手術(shù)可能造成的面神經(jīng)功能損傷等不良預(yù)后。首個(gè)靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單抗型血管生成抑制劑Bevacizumab/Avastin，已獲批用于多種腫瘤治療，并可抑制聽(tīng)神經(jīng)瘤生長(zhǎng)，甚至有報(bào)道對(duì)部分病例可提高患側(cè)聽(tīng)力[20,21]。Sorafenib和Lapatinib是血小板衍生生長(zhǎng)因子受體抑制劑，其對(duì)聽(tīng)神經(jīng)瘤的藥物靶向治療已進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)階段[22]。目前對(duì)于聽(tīng)神經(jīng)瘤藥物靶向治療的效果和安全性尚需要通過(guò)長(zhǎng)期的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步明確。

8 聽(tīng)神經(jīng)瘤治療的未來(lái)發(fā)展方向

百年來(lái)，聽(tīng)神經(jīng)瘤外科經(jīng)歷牽拉腦組織來(lái)獲得顯露的大體顱底外科時(shí)期，利用顳骨骨質(zhì)切除獲得顯露的顯微外科時(shí)期，進(jìn)入目前聯(lián)合內(nèi)鏡技術(shù)、耳科機(jī)器人、導(dǎo)航技術(shù)和靶向藥物等方式的精準(zhǔn)外科治療時(shí)期。聽(tīng)神經(jīng)瘤早已不是危及生命的疾患。聽(tīng)神經(jīng)瘤的治療，在面聽(tīng)神經(jīng)功能保留，提高患者生活質(zhì)量等方面也取得了一定成果。但關(guān)于不同治療方案的長(zhǎng)期隨訪資料仍待補(bǔ)充；術(shù)中需要更為及時(shí)有效的聽(tīng)覺(jué)監(jiān)護(hù)；有待開(kāi)發(fā)更具針對(duì)性、組織特異性強(qiáng)、安全有效的NF2治療藥物；亟待深入研究聽(tīng)神經(jīng)瘤生長(zhǎng)特性的分子機(jī)制和生物學(xué)行為預(yù)測(cè)，以助于制定個(gè)體化治療方案。