培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者對CEA等標(biāo)志物表達(dá)的影響

朱艷，王瑞凱，李阿敏， 霍龍

肺癌是臨床上發(fā)病率和病死率均較高的一種癌癥，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最為常見的一種類型，約占75%，以咳嗽、痰血、低熱、胸部脹痛為主要臨床表現(xiàn)[1]。由于NSCLC患者早期癥狀多較為隱匿，一經(jīng)確診，多為晚期，又由于患者手術(shù)禁忌證、年齡及瘤病灶轉(zhuǎn)移等因素，致使NSCLC患者多采用放化療方式進(jìn)行治療[2-3]。目前臨床上多以鉑類為基礎(chǔ)藥物對NSCLC患者進(jìn)行化療，其中順鉑聯(lián)合吉西他濱方案是NSCLC治療的標(biāo)準(zhǔn)化方案，但因其長期治療，患者多出現(xiàn)不同程度的胃腸道不良反應(yīng)，患者依從性較差，臨床應(yīng)用具有一定的局限性[4-5]。而培美曲塞是用于NSCLC和惡性胸膜間皮瘤治療的新型抗代謝類腫瘤藥物，效果顯著[6]。另外，近年隨著臨床分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，人們對腫瘤標(biāo)志物的認(rèn)識逐漸加深，意識到腫瘤進(jìn)展評價中腫瘤標(biāo)志物的重要性[7]。現(xiàn)觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者對癌胚抗原(CEA)等腫瘤標(biāo)志物表達(dá)的影響，為其臨床診治提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月—2021年4月安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院/淮南市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治非小細(xì)胞肺癌患者120例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組 60例。對照組男40例，女20例，年齡35～69(56.87±6.39)歲；發(fā)病部位：周圍型肺癌52例，中心型肺癌8例；病理類型：腺癌56例，非腺非小細(xì)胞肺癌4例；臨床分期：Ⅲa期20例，Ⅲb期21例，Ⅳ期19例。觀察組男42例，女18例，年齡35～70(56.69±6.23)歲；發(fā)病部位：周圍型肺癌54例，中心型肺癌6例；病理類型：腺癌58例，非腺非小細(xì)胞肺癌2例；臨床分期：Ⅲa期19例，Ⅲb期22例，Ⅳ期19例。2組患者性別、年齡、發(fā)病位置、病理類型及臨床分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(審批號2016B11)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NSCLC臨床指南中關(guān)于NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)肺組織活檢確診者；②NSCLC分期符合國際抗癌聯(lián)盟中關(guān)于TNM的分期標(biāo)準(zhǔn)[9]；③預(yù)計(jì)生存期>6個月者；④臨床資料完整者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②對化療過敏或者不耐受者；③合并精神系統(tǒng)疾病者；④合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；⑤依從性差，中途退出者。

1.3 治療方法 對照組患者在第1天給予順鉑75 mg/m2(齊魯制藥有限公司)，第1天和第8天給予吉西他濱1 000 mg/m2(Eli Lilly and Company)靜脈滴注。觀察組患者在化療前1天及化療第1天、第2天給予地塞米松[上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司] 4 mg，每天2次；化療前7 d開始服用葉酸(北京斯利安藥業(yè)有限公司)400 μg， 每天1次,直至最后一次化療結(jié)束后21 d；化療前7 d內(nèi)肌內(nèi)注射維生素B12(上海信誼九福藥業(yè)有限公司)1 000 μg一次；同時在第1天給予順鉑75 mg/m2(齊魯制藥有限公司)靜脈滴注和培美曲塞(Eli Lilly and Company)500 mg/m2靜脈滴注。2組患者均治療3周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 腫瘤標(biāo)志物測定：治療前及治療3周后抽取患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心取上清，采用放射免疫法測定血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)水平， 血清細(xì)胞角蛋白19(CK-19)水平采用電化學(xué)法測定。

1.4.2 免疫功能測定：上述血清采用流式細(xì)胞儀(美國 BD公司，F(xiàn)ACS Vantage 型)測定CD8+T細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD3+T 細(xì)胞并計(jì)算CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值。

1.4.3 生活質(zhì)量評分：治療前及治療3周后參考癌癥患者生活質(zhì)量核心問卷[6]進(jìn)行生活質(zhì)量評價，包括情緒功能、軀體功能、角色功能、社會功能、認(rèn)知功能等5個項(xiàng)目，每項(xiàng)為10分，總分50分，分值越高患者生活質(zhì)量越高。

1.4.4 不良反應(yīng)觀察：記錄2組患者黏膜炎、腹瀉、骨髓抑制、腎損害、肝損害、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參考《實(shí)體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》中關(guān)于NSCLC療效的評價標(biāo)準(zhǔn)[10]：(1)完全緩解，病灶完全消失，同時1個月內(nèi)未有新病灶出現(xiàn)；②部分緩解，病灶直徑減少≥30%，同時持續(xù)時間>1個月，且未有新病灶出現(xiàn)；③疾病穩(wěn)定：病灶直徑減少<30%，增加<20%，同時持續(xù)時間>1個月，且未有新病灶出現(xiàn)；④疾病進(jìn)展：病灶直徑增加≥20%，或有新病灶出現(xiàn)。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%，治療有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床治療效果比較 觀察組患者治療有效率和控制率明顯高于對照組(60.00% vs. 31.67%,83.33% vs. 53.33%，P<0.01)，見表1。

表1 2組NSCLC患者臨床治療效果比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較 與治療前比較，治療3周后2組患者血清CEA、CA125及CK-19水平均明顯降低，且觀察組降低較對照組更為顯著(P均<0.01)，見表2。

表2 2組NSCLC患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 2組治療前后免疫功能指標(biāo)變化比較 與治療前比較，2組患者治療3周后CD4+、CD3+、CD4+/CD8+均明顯降低，CD8+明顯升高，且觀察組降低/升高幅度較對照組更為顯著(P<0.01)，見表3。

表3 2組NSCLC患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后生活質(zhì)量水平變化比較 與治療前比較，2組患者治療后情緒功能、軀體功能、角色功能、社會功能、認(rèn)知功能評分均明顯升高，且觀察組升高較對照組更為顯著(P<0.01)，見表4。

表4 2組NSCLC患者治療前后生活質(zhì)量評分比較分)

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率(43.33%)明顯低于對照組(63.33%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組NSCLC患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

對于NSCLC患者而言，及時發(fā)現(xiàn)并根據(jù)其病情進(jìn)行早期治療，是改善其病情發(fā)展的關(guān)鍵[11-14]。吉西他濱是一種特異性作用于細(xì)胞周期的抗腫瘤藥物，主要對DNA合成步驟中的G1期向S期發(fā)展進(jìn)行阻斷，進(jìn)而起到抗腫瘤效果，順鉑聯(lián)合吉西他濱雖然對NSCLC具有相對較好的化療效果，但其對機(jī)體免疫功能具有顯著的抑制作用，同時會引發(fā)胃腸道及血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)[15-16]。培美曲塞是新一代的抗代謝類藥物，可對甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶、胸苷酸合成酶及二氫葉酸還原酶等多種葉酸依賴性酶進(jìn)行抑制[17]。另外，其還可通過葉酸結(jié)合蛋白的運(yùn)輸系統(tǒng)及運(yùn)載葉酸的載體進(jìn)入細(xì)胞，造成嘌呤和嘧啶的合成障礙，致使細(xì)胞在分裂間期發(fā)生停滯，從而對腫瘤細(xì)胞凋亡具有促進(jìn)作用[18]。另外，順鉑是一種可以與DNA發(fā)生鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)反應(yīng)，最終對DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過程產(chǎn)生破壞作用[19]。相關(guān)研究顯示，與順鉑聯(lián)合吉西他濱比較，順鉑聯(lián)合培美曲塞治療NSCLC患者，總生存期、無進(jìn)展生存期及治療有效率較優(yōu)，耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低[20]。本研究中觀察組患者治療有效率和控制率明顯高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，提示順鉑聯(lián)合培美曲塞可更好地對患者病情進(jìn)行控制，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

臨床常用相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)及影像學(xué)指標(biāo)對患者預(yù)后進(jìn)行評估，但影像學(xué)檢查會受到病灶周圍組織、病灶邊界及病灶體積的影響，且對影像學(xué)醫(yī)師及設(shè)備要求相對較高[21-23]。另外，即使影像學(xué)結(jié)果無進(jìn)展，其腫瘤標(biāo)志物水平仍然可能不斷升高；另外MR、CT等檢查方式費(fèi)用較高，無形中增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而腫瘤標(biāo)志物通常存在于血液中，宿主細(xì)胞內(nèi)其水平也會呈現(xiàn)一定變化[24]。由于檢測快捷簡便等優(yōu)勢，對患者病情發(fā)展?fàn)顩r及療效評價方面具有較好的指示作用。CEA是一種影響肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和生長的因子；CA125是一種主要在卵巢癌上皮細(xì)胞和肺癌細(xì)胞中表達(dá)產(chǎn)生的細(xì)胞表面糖蛋白抗原[25]；CK-19是一種生長于上皮源性腫瘤細(xì)胞胞漿中的酸性角蛋白，NSCLC細(xì)胞壞死以后，會釋放一定量的CA21-1，對NSCLC的診斷、預(yù)后評價具有重要的意義[26]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者上述腫瘤標(biāo)志物改善較對照組更顯著，提示培美曲塞聯(lián)合順鉑治療NSCLC，可以有效減少腫瘤標(biāo)志物的生成，改善預(yù)后。T淋巴細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，可對機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生較好的穩(wěn)定效果。其中CD8+可有效反映抑制性T細(xì)胞，CD3+是成熟T細(xì)胞的標(biāo)志，CD4+可代表輔助性T細(xì)胞。與正常人比較，癌癥人群的CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+等T細(xì)胞分化抗原水平明顯較低[27]。故而上述指標(biāo)可有效地對自身免疫水平進(jìn)行評估。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+等指標(biāo)改善較對照組更優(yōu)，這可能是由于培美曲塞可對機(jī)體免疫應(yīng)答進(jìn)行激活，促使細(xì)胞發(fā)生凋亡，一定程度上促使新生淋巴細(xì)胞的殺傷功能增強(qiáng)，故而增強(qiáng)機(jī)體免疫，改善預(yù)后。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌，可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能及生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，效果顯著，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

朱艷：設(shè)計(jì)研究方案，論文撰寫，論文修改；李阿敏：采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，圖表設(shè)計(jì)，論文修改；王瑞凱：試驗(yàn)數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)分析整理，論文修改，查找文獻(xiàn)； 霍龍：數(shù)據(jù)資料搜集整理，論文修改，查找文獻(xiàn)