乳腺癌患者表柔比星與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療后超聲三維心肌應(yīng)變的特征研究

阮海東，李秀娟，付淑萍，陳天琪，陳賽君

近年來，乳腺癌發(fā)病率不斷增高，乳腺癌術(shù)后化療日益增多，由此產(chǎn)生的化療藥物的心臟毒性也逐漸受到臨床醫(yī)生的重視[1]。表柔比星與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療方案（EC 方案）是目前臨床上乳腺癌診療指南I 類推薦的化療方案[2]。其中表柔比星屬于蒽環(huán)類藥物，使用后可能會產(chǎn)生急性、慢性及遲發(fā)性的心肌毒性，急性心肌毒性主要表現(xiàn)為心律失常，而慢性及遲發(fā)性毒性則表現(xiàn)為心功能減低及心力衰竭。傳統(tǒng)監(jiān)測其心肌毒性的超聲心動圖指標(biāo)為左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），但LVEF 減低不夠敏感，當(dāng)其出現(xiàn)明顯減低時患者心功能損害已不可逆[3]。超聲三維心肌應(yīng)變是通過采集實時三維心臟運動容積圖像，運用三維斑點追蹤技術(shù)得出的反映心肌運動能力和心肌功能的敏感指標(biāo)。本研究通過觀察乳腺癌患者采用EC 方案治療后不同化療周期及化療結(jié)束后半年內(nèi)的心肌應(yīng)變特征，為臨床早期發(fā)現(xiàn)化療藥物的心臟毒性提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年5 月至2020 年7 月在中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院乳腺外科初次接受EC 方案的病理免疫組化提示人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的乳腺癌患者60 例，均為女性，年齡36 ～73 歲，平均（53.2±9.6）歲。化療方案為：表柔比星（E）100mg/m2第1 天+環(huán)磷酰胺（C）600 mg/m2第1 天，21 d 為一個化療周期，至少化療4 個周期[4]。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）同期未接受放射治療及靶向治療；（2）體格檢查、心肌酶譜及肌鈣蛋白檢測、常規(guī)心電圖及常規(guī)超聲心動圖檢查未見明顯異常；（3）不伴遠處多發(fā)轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并冠心病、嚴(yán)重瓣膜病及心肌病等器質(zhì)性心臟??；（2）合并其他慢性疾病而導(dǎo)致心功能受損者；（3）經(jīng)胸超聲透聲條件差，圖像顯示欠佳者；（4）妊娠期或哺乳期婦女。本研究以患者化療前采集的相關(guān)數(shù)據(jù)作為自身對照。所有患者納入研究前均獲得知情同意，并簽署知情同意書；本研究已通過倫理學(xué)審查（批件號為PJ-NBPYKY-2019-024-02）。10 例患者因后期更改治療方案或未按時隨訪復(fù)查而排除,最終50 例患者納入統(tǒng)計分析。

1.2 方法 采用GE 公司生產(chǎn)的GE vivid E9-XDclear心臟超聲診斷儀，配備經(jīng)胸探頭M5S（頻率為1.7 ～3.3 MHz）和三維矩陣探頭4 V（頻率為1.7 ～3.5 MHz），同時配備EchoPac 201 脫機分析軟件，可供圖像脫機分析使用。入選患者于化療前行常規(guī)及三維超聲心動圖檢查，根據(jù)圖像采集要求采集動態(tài)圖像，所測數(shù)據(jù)作為自身對照。并在化療2 周期和4 周期的最后1 d，化療結(jié)束后3 個月及6 個月進行4 次隨訪復(fù)查。整個研究過程每例患者共接受5 次超聲檢查。圖像采集方法：患者取左側(cè)臥位，同步連接心電圖，平靜呼吸，使用M5S 探頭于標(biāo)準(zhǔn)的胸骨旁左室長軸切面測量左室舒張末期最大前后徑（LVIDd）、室間隔厚度（IVSd）、左室后壁厚度（LVPWd），用脈沖多普勒于標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面記錄二尖瓣血流頻譜，測得舒張早期峰值流速（E）及舒張晚期峰值流速（A），獲取E/A值，組織多普勒于二尖瓣環(huán)間隔處獲取舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度（Em）及舒張晚期二尖瓣環(huán)運動速度（Am），并取得這兩者的比值（Em/Am）；用雙平面Simpson 法測量LVEF；然后切換到4 V 探頭，于標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面啟動4D 模式，保證左室心內(nèi)膜面顯示清晰，以Large 角度采集連續(xù)4 個心動周期，幀頻＞心率的40%。所有圖像采集均經(jīng)有經(jīng)驗的超聲醫(yī)師完成。圖像分析方法：啟動EchoPac 201 分析軟件，采用依據(jù)心電圖上R 波頂點及T 波終末點自動選定心室舒張期及收縮期，于左室舒張期及收縮期分別確定二尖瓣連線中點及心尖位點后，軟件自動描畫左室心尖四腔心、心尖兩腔心及心尖三腔心的心內(nèi)膜，軟件自動計算左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室整體縱向應(yīng)變（GLS）、整體徑向應(yīng)變（GRS）、整體圓周應(yīng)變（GCS）及整體面積應(yīng)變（GAS）等各項參數(shù)數(shù)值，而后系統(tǒng)自動生成左室壁心肌應(yīng)變牛眼圖（圖1）。4 種應(yīng)變值的正負號僅代表心肌運動方向，本文以絕對值大小反映心肌應(yīng)變大小。

圖1 心臟三維容積圖像與三維心肌應(yīng)變（GAS）牛眼圖

1.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t 檢驗；繪制各三維心肌應(yīng)變參數(shù)的ROC 曲線，計算ROC曲線下最大面積診斷截斷值。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療不同時間各參數(shù)比較 化療后6 個月E/A、Em及Em/Am與化療前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 化療不同時間各參數(shù)比較

2.2 化療不同時間三維心肌應(yīng)變比較GAS、GLS 在化療2 周期就開始出現(xiàn)下降，GCS 在化療4 周期后出現(xiàn)下降，GRS 在化療后3 個月下降（均P ＜0.05），心肌應(yīng)變下降出現(xiàn)的時間早于傳統(tǒng)心功能指標(biāo)下降的時間。見表2。

表2 化療不同時間三維心肌應(yīng)變比較 %

2.3 ROC 曲線分析 GAS、GLS、GCS和GRS 的曲線下面積（AUC）分別為0.974、0.778、0.606 和0.549（圖2），以約登指數(shù)最大獲取各指標(biāo)的截斷值，其中GAS及GLS 的AUC 大于0.7，GAS 的截斷值為28.5%，判斷蒽環(huán)類藥物對左室功能損害的敏感性為87.1%，特異性為92.9%；GLS 的診斷截斷值為15.5%，判斷蒽環(huán)類藥物對左室功能損害的敏感性為66.0%，特異性為78.6%。見表3。

圖2 三維心肌應(yīng)變的ROC 曲線

表3 三維心肌應(yīng)變的ROC 曲線分析

3 討論

EC 化療方案是乳腺癌患者術(shù)后的一線化療方案，其中表柔比星屬于蒽環(huán)類藥物，具有心臟累積毒性。表柔比星進入人體后，會與Fe3+螯合，觸發(fā)產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致心肌細胞脂質(zhì)過氧化及心肌線粒體DNA 損傷，從而造成心肌損害，造成心功能下降，甚至導(dǎo)致充血性心力衰竭，嚴(yán)重影響乳腺癌患者的長期生存率[5]。國內(nèi)外已有初步研究表明乳腺癌患者使用蒽環(huán)類藥物化療后會出現(xiàn)心肌應(yīng)變下降，且蒽環(huán)類藥物具有慢性及遲發(fā)性毒性，而環(huán)磷酰胺會延長表柔比星在患者體內(nèi)的代謝時間，從而加重表柔比星的心肌毒性[6-9]。既往臨床上常通過心電圖及常規(guī)心臟超聲檢查來監(jiān)測蒽環(huán)類藥物使用后患者的心功能；但有文獻表明，常規(guī)心臟參數(shù)如LVEF 減低具有滯后性和不可逆性，并不能在早期發(fā)現(xiàn)心肌毒性[10]。三維實時超聲心動圖可完整采集到心臟真實運動的容積圖像，且不具有角度依賴性，借助三維斑點追蹤技術(shù)可以準(zhǔn)確分析心臟在各個方向上的心肌應(yīng)變，從而為早期反映心臟毒性提供可能。

本研究結(jié)果顯示常規(guī)心臟超聲檢查參數(shù)隨著化療的進行無明顯下降，只有反映舒張功能的E/A、Em、Em/Am 這3個指標(biāo)在化療后6 個月才開始出現(xiàn)下降，具有滯后性。而三維心臟超聲檢查結(jié)果表明在化療早期（化療2 個周期后），患者的GAS 和GLS 就率先出現(xiàn)下降；在化療4 個周期后，患者的GCS 也開始下降；這說明三維心肌應(yīng)變下降早于常規(guī)心功能參數(shù)，三維心肌應(yīng)變對于亞臨床心肌損害的敏感性更強。國內(nèi)外多項研究也說明了用超聲斑點追蹤技術(shù)可以敏感反應(yīng)心肌的亞臨床損害[10-11]。但既往研究與本研究化療方案的選擇存在差異，部分止步于化療療程結(jié)束，未進行長期隨訪。本研究對HER2 陰性的乳腺癌患者進行EC化療后，并進行了長達半年的隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的三維心肌應(yīng)變在化療早期即可下降，在化療結(jié)束后仍會進行性下降，這與文獻[12-13]報道相符。這說明了三維心臟超聲檢查在乳腺癌化療結(jié)束后的隨訪意義。

根據(jù)心肌帶理論，心臟可以粗略分為三層，心內(nèi)膜層心肌與心外膜層心肌主要由縱行纖維構(gòu)成，中層心肌主要由環(huán)形纖維構(gòu)成，且縱行纖維占了所有心肌的60%～70%。當(dāng)化療藥物通過血液循環(huán)進入心臟以后，最早與心內(nèi)膜層心肌接觸，因此心肌縱向方向的應(yīng)變下降早于橫向方向應(yīng)變的下降，而面積應(yīng)變同時反應(yīng)了縱向與橫向方向應(yīng)變的變化，因此用來反應(yīng)亞臨床心肌損害最為敏感。本研究中ROC 曲線提示GAS 曲線下面積最大，以28.5%作為截斷值來提示心肌毒性的發(fā)生，敏感度為87.1%，特異度為92.9%。GAS 可用來早期敏感反應(yīng)化療心臟毒性的指標(biāo)，可為臨床盡早干預(yù)及減少心臟毒性事件發(fā)生提供參考。