十一方藥酒涂擦結(jié)合艾瑞昔布片治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效觀察

梅其杰 徐文飛 段戡 葉永生 袁長深 郭錦榮 延偉偉 毛德文 姚弘毅

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee Osteoarthritis，KOA)為當下中老年常見的骨科疾病之一，隨著發(fā)病率的提高，將成為第四大致殘性疾病。該病目前尚無根治方法，主要以緩解疼痛，延緩疾病進展等為治療目標，其治療的藥物雖然很多，但是療效卻參差不齊，甚至產(chǎn)生許多副作用。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，院內(nèi)制劑十一方藥酒在骨傷科疾病治療上效果顯著，同期的動物實驗研究及藥理學(xué)研究表明十一方藥酒對關(guān)節(jié)炎的炎癥、疼痛因子有抑制作用。因此，本研究通過運用十一方藥酒涂擦配合非甾體藥物治療的臨床觀察，進一步證明其有效性，為十一方藥酒的應(yīng)用提供更多堅實的基礎(chǔ)，現(xiàn)報告如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選擇符合納入標準的2020年度在骨病科門診就診的KOA患者100例，按數(shù)字表法隨機分成治療組(A)予十一方藥酒涂擦+艾瑞昔布片口服干預(yù)，對照組(B)予艾瑞昔布片口服，每組各50例患者。

1.2 診斷標準

1.2.1西醫(yī)診斷標準 參照2019版美國風濕協(xié)會的KOA診斷標準[1]、2018版中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會的OA診治指南[2]。

1.2.2中醫(yī)診斷標準 參考國家中醫(yī)藥管理局出臺的《膝痹病(膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎)診療方案》中“瘀血凝滯證”型。

1.3 納入標準

1)符合西醫(yī)及中醫(yī)KOA診斷者。2)年齡40～65歲，性別不限。3)近1周大多數(shù)日子癥狀發(fā)作。4)X線病情分級為Ⅰ～Ⅲ級。5)自愿加入研究，依從性好。

1.4 排除標準

1)合并有各系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病者，精神病或阿爾茨海默病患者。2)本試驗藥物過敏者。3)肝、腎功能超過正常值上限者。4)近期(1個月內(nèi))有過其他臨床試驗經(jīng)歷者。5)患處皮膚有潰瘍或傷口的患者。

1.5 方法

1.5.1治療方法

涂擦治療、口服藥物。

1)藥方：十一方藥酒(院內(nèi)藥劑，批準文號為桂藥制字 Z01060025)。

2)藥物組成：乳香、沒藥、紅花、自然銅(煅)、續(xù)斷等各等份。均由本院統(tǒng)一提供。

3)艾瑞昔布片0.1 g口服，2次/d。

4)涂擦治療操作流程：A涂擦藥酒，B點按穴位，C拿捏股四頭肌。具體操作參照文獻[3]。

兩組的干預(yù)期均為1周，隨訪1周。

1.5.2療效評定方法

1.5.2.1臨床癥狀評價：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的療效評定標準，應(yīng)用尼莫地平法計算WOMAC量表評分的百分率減少來評價整體療效。

1.5.2.2視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale/Score，簡稱VAS評分)：在充分的時間、空間下，由患者與觀察者共同完成疼痛數(shù)值的記錄。

1.5.2.3骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC評分)：全球?qū)OA的通用評價表，對24個項目進行統(tǒng)計，其中疼痛5個、僵硬2個、關(guān)節(jié)功能17個項目。

1.5.2.4中醫(yī)臨床癥狀分級標準：參考《中藥新藥治療骨性關(guān)節(jié)病的臨床研究指導(dǎo)原則》，見表1。

表1 中醫(yī)臨床癥狀分級量化表

1.5.2.5安全指標：干預(yù)前后各檢測一次生命征(血壓、呼吸、心率、三大常規(guī)等)，并隨時記錄不良反應(yīng)，填寫相關(guān)表格，判斷是否停止或排除。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入患者100例，男39例，女61例，年齡50～65歲。治療前將兩組患者的一般資料進行對比，發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見表2)。

表2 患者一般資料比較

2.2 療效指標比較

將A、B組患者干預(yù)前、后及隨訪期的療效指標(VAS評分、WOMAC評分及中醫(yī)臨床癥狀分級)進行比較，數(shù)據(jù)分析顯示，兩組療效指標較治療前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明單一、聯(lián)合療法治療KOA均有顯著的療效。

治療后組間進行對比，發(fā)現(xiàn)A組與B組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明聯(lián)合療法較單一法(口服)治療的療效更明顯。隨訪期的數(shù)據(jù)分析A組較B組低，表明聯(lián)合療法的作用持久(見表3)。

表3 A、B組干預(yù)前、后各項指標比較

2.3 臨床癥狀評價

治療后臨床療效對比，A組較B組在總體上占優(yōu)勢(P<0.05)，說明聯(lián)合療法較單一療法效果優(yōu)(見表4)。

表4 兩組患者癥狀及治療效果評價比較(例)

2.4 安全性分析

所有觀察病例治療前后未出現(xiàn)異常的安全指標；A組2例、B組1例患者在用藥期間出現(xiàn)少許膝部散在紅疹，偶有瘙癢，經(jīng)對癥處理后癥狀緩解消失；無其他不良反應(yīng)，治療方案安全。

3 討論

中藥外用治療KOA不僅和中藥內(nèi)服一樣都能進行辨證診治及采取合適的個體化治療措施，而且外治法還規(guī)避了內(nèi)服藥的首次效應(yīng)及消化道不良反應(yīng)等。伴隨著科技的發(fā)展及新器械的應(yīng)用，外治法靈活多變，包括中藥單味藥及多種藥物的提取成分、中藥離子導(dǎo)入[4-5]等新技術(shù)層出不窮。雖可以提高中藥外治法的療效及效率，配合現(xiàn)代技術(shù)作為療效客觀化的評估手段，將有利于中藥外治法現(xiàn)代化的發(fā)展[6]。但目前仍然缺乏對中藥外治法影響KOA相關(guān)基因方面的研究及其某些作用通路機制的確切研究成果[7]。

通過數(shù)據(jù)挖掘(網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué))，分析中藥外治治療KOA的用藥規(guī)律：使用頻率前10位的藥物中，所研究的藥酒中就占有4味；同時從聚類及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)十一方藥酒具有活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)、祛風除濕、舒經(jīng)活絡(luò)之功效。同期的基礎(chǔ)研究提示：試驗藥酒不僅能加速機體的細胞增殖、成熟分化，而且也在一定程度上影響著細胞凋亡的發(fā)生；表現(xiàn)在能提高關(guān)節(jié)滑膜與軟骨中TGF-β1的含量，從而達到治療KOA的目的。

研究表明中藥外治直接刺激，使藥力直達病所[8]，因其通過影響炎性因子表達、細胞增殖及凋亡，使細胞外基質(zhì)降解與合成，促進透明質(zhì)酸(HA)的分泌，改善局部循環(huán)，下調(diào)骨內(nèi)高壓等方面的作用，從而達到治療KOA的目的[9]，前期研究中試驗藥酒配合中頻藥物離子靶向?qū)胫委烱OA，取得不錯的效果[10]。

于是，筆者對涂擦藥酒進行改良，將涂擦的藥酒溫度保持在45 ℃左右，這樣既能利用熱力的作用效果又能防止患者發(fā)生燙傷；同時，融入穴位按摩、手法治療的改良中藥涂擦療法，配合西醫(yī)艾瑞昔布片口服，加強消炎止痛，體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合方法各自優(yōu)勢作用，使KOA患者在進行中藥外治時能更有效。改良中藥涂擦是一種安全有效的中醫(yī)外治方案，而且方法簡單易行，經(jīng)過簡單培訓(xùn)后可以在家庭和社區(qū)推廣應(yīng)用，減少KOA患者的經(jīng)濟負擔。

另外，同期藥理學(xué)的研究還發(fā)現(xiàn)：十一方藥酒的三個濃度組(高193 mg/mL、中158 mg/mL、低123 mg/mL)能明顯抑制試驗小鼠耳腫脹；同時，十一方藥酒能降低腫脹足組織炎癥因子PGE2、HIS、IL-1β含量，降低致炎部位的炎性細胞浸潤；涂擦藥酒30 min后的鎮(zhèn)痛作用最強，痛閾值提高率分別為90.72%和71.31%。表明外用給藥有抗急性炎癥作用及鎮(zhèn)痛作用，且具有相當?shù)牧啃шP(guān)系，其抗炎機制與降低致炎部位的炎性細胞浸潤、減少炎癥因子含量有關(guān)。通過對十一方藥酒的外用的毒副作用研究發(fā)現(xiàn)：連續(xù)干預(yù)試驗動物7 d，未見刺激性反應(yīng)發(fā)生，試驗鼠皮膚無致敏性[11-12]。

艾瑞昔布治療KOA，效果已有不少報道，效果明顯[13-16]。本研究利用聯(lián)合療法(中西醫(yī)結(jié)合)治療KOA，評估其有效性和安全性。結(jié)果提示：聯(lián)合療法與單一的艾瑞昔布片口服治療相比具有療效高、安全可靠、副作用小、試用人群范圍廣等優(yōu)點。此療法治療KOA，不僅能夠改善患者的癥狀，還能夠延緩其發(fā)展進程，不失為一種新的思路和方法。但是病例數(shù)少，有待進一步擴大病例觀察，今后將進一步完善機理研究。