蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的研究進(jìn)展

彭韻樸 綜述 周玨珉 審校

遂寧市中心醫(yī)院心內(nèi)科，四川 遂寧 629000

蒽環(huán)類藥物(anthracyclines，ANT)是一類來源于波賽鏈霉菌青灰變種(Streptomyces peucetius var.caesius)的化療藥物，于20世紀(jì)60年代應(yīng)用于臨床，至2012年成為全球應(yīng)用最廣泛的化療藥物之一，至今仍用于許多實(shí)體癌和血液惡性腫瘤的基礎(chǔ)治療。不幸的是，ANT 被認(rèn)為是誘導(dǎo)心臟毒性的罪魁禍?zhǔn)譡1-3]，于1967 年首次發(fā)現(xiàn)，病理表現(xiàn)為動(dòng)力減退型心肌病，最終可導(dǎo)致進(jìn)行性心力衰竭?，F(xiàn)從作用機(jī)制、發(fā)生率、危險(xiǎn)因素、分類、診斷、治療和有效的預(yù)防措施等方面對(duì)ANT引起的心臟毒性進(jìn)行綜述。

1 作用機(jī)制

ANT心臟毒性的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與活性氧自由基(ROS)、鐵代謝和鈣信號(hào)等有關(guān)。ANT 通過酶作用、氧化還原反應(yīng)和形成鐵配合物等途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS，氧化應(yīng)激系統(tǒng)的活化和ROS的積累導(dǎo)致線粒體損傷、微粒體脂質(zhì)過氧化，心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變，最終引起心肌細(xì)胞不可逆損傷。ANT 還會(huì)誘導(dǎo)促炎癥細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子(TNF)的過度表達(dá)，引起心臟組織的炎癥反應(yīng)，從而增加心臟毒性。細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是ANT 引起心臟毒性的最直接的原因，ANT可直接激活轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)腫瘤細(xì)胞Fas基因的表達(dá)、下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)，增強(qiáng)p53蛋白表達(dá)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，使得心肌細(xì)胞內(nèi)鐵和過氧化氫進(jìn)一步沉積，最終導(dǎo)致心力衰竭[4]。

由于心臟組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱，而且心肌細(xì)胞富含線粒體，是產(chǎn)生ROS的根源，因此心肌細(xì)胞被認(rèn)為是ANT 心臟毒性的主要靶點(diǎn)細(xì)胞。最新研究表明其他類型的細(xì)胞，如心臟祖細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等也是潛在的細(xì)胞靶點(diǎn)，從而使發(fā)病機(jī)制更加復(fù)雜，見圖1[5]。

圖1 阿霉素的幾種靶細(xì)胞

2 分類

ANT 心臟毒性分為三類：急性，單次服藥或單程治療后14 d 內(nèi)出現(xiàn)，通常是可逆的；早發(fā)型慢性，1 年內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為擴(kuò)張性低動(dòng)力心肌病，伴隨進(jìn)展性心力衰竭；遲發(fā)型慢性，治療結(jié)束后數(shù)年甚至數(shù)十年出現(xiàn)。兩種慢型是不可逆轉(zhuǎn)的，預(yù)后差，心衰治療受限。此分類方法可追溯至20 世紀(jì)80 年代早期，主要是基于一些兒童癌癥患者出現(xiàn)心力衰竭癥狀的小規(guī)?；仡櫺匝芯縖6-8]。

最新研究表明ANT 的心臟毒性可能是一種持續(xù)的現(xiàn)象，從心肌細(xì)胞水平開始，隨后發(fā)展為進(jìn)行性功能衰退，最后導(dǎo)致明顯的心力衰竭。目前認(rèn)為心臟毒性可能在ANT首次暴露時(shí)就出現(xiàn)了，臨床表現(xiàn)可能在初始損傷的幾年后出現(xiàn)[9-10]。根據(jù)癥狀，確診需要數(shù)年時(shí)間(“晚期”心臟毒性)；依據(jù)LVEF 降低，確診需要數(shù)月(“早期”心臟毒性)；根據(jù)生物標(biāo)志物，如肌鈣蛋白，可以迅速確定心臟毒性，即“急性”表現(xiàn)。因此，觀察到的可能是同一現(xiàn)象的不同演變階段，而不是三種不同疾病。

3 發(fā)病率和危險(xiǎn)因素

ANT引起心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)隨著累積劑量的增加而增加：劑量為400 mg/m2時(shí)概率為3%～5%，700 mg/m2時(shí)可達(dá)18%～48%[4]。不同患者具有不同的風(fēng)險(xiǎn)水平：年齡在5歲以下或65歲以上、之前或現(xiàn)在接受過胸部照射、有心臟病史(如心力衰竭，無癥狀左心室功能障礙，冠心病，中度和重度心臟瓣膜病伴左心室肥厚/左心室功能障礙，限制性擴(kuò)張型/肥厚性梗阻型心肌病，高血壓性心臟病伴左心室肥厚，嚴(yán)重心律失常等)或已知心血管危險(xiǎn)因素(包括動(dòng)脈高血壓，糖尿病和高膽固醇血癥等)的患者的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，如有吸煙、高酒精攝入、久坐不動(dòng)以及肥胖等不良生活方式，蒽環(huán)素與其他藥物聯(lián)用，尤其是曲妥珠單抗，可能會(huì)導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生率增加[11-12]。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

ANT心臟毒性的診斷標(biāo)準(zhǔn)60年來基本未變，始終依據(jù)心力衰竭癥狀，后來也可以根據(jù)LVEF 的下降情況(超聲心動(dòng)圖或多門采集掃描)。標(biāo)準(zhǔn)定義為LVEF絕對(duì)值下降超過10%，或與基線相比下降<50%[5]。PLANA 等[13]認(rèn)為應(yīng)定義為LVEF 下降>10%，且終值<53%。由于心臟損害可能是不可逆的，基于有癥狀或無癥狀的LVEF 下降進(jìn)行診斷可能會(huì)造成病情延誤，還可能影響有效預(yù)防。

5 治療

過去認(rèn)為ANT 引起的心臟毒性不可逆，確診后2年內(nèi)的死亡率高達(dá)60%。最新研究表明心臟毒性并非不可逆轉(zhuǎn)，但可逆性與時(shí)間相關(guān)，取決于早期診斷和及時(shí)治療。因而迫切需要能夠早期識(shí)別心臟毒性的檢測(cè)方法，以及可以預(yù)防左心室功能障礙發(fā)生、發(fā)展的方法。

有文獻(xiàn)對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑和β受體阻滯劑的療效進(jìn)行了前瞻性評(píng)估[14]。ANT 化療后密切監(jiān)測(cè)LVEF，幾乎所有(98%)心臟毒性患者在12個(gè)月隨訪時(shí)出現(xiàn)心臟毒性。大多數(shù)病例(82%)早期使用ACE抑制劑(依那普利)和β受體阻滯劑(卡維地洛或比索洛爾)，可以使心臟功能正?；?，但是只有11%的LVEF正?；幕颊吣軌蛲耆祻?fù)，即LVEF值恢復(fù)至化療前水平，最終71%的患者的LVEF值仍低于基線值。

6 檢測(cè)方法

如今可在早期心力衰肌竭癥狀以及LVEF無癥狀下降出現(xiàn)之前檢測(cè)到心臟毒性，主要包括肌鈣蛋白、組織多普勒超聲心動(dòng)圖和應(yīng)變。

6.1 肌鈣蛋白測(cè)定肌鈣蛋白(TnI)是不同原因/病因引起的心肌損傷和心臟毒性的金標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物，能夠預(yù)測(cè)左心室功能不全的發(fā)展和受損程度，評(píng)估ANT治療后心臟風(fēng)險(xiǎn)分層，鑒別高危表型并指導(dǎo)預(yù)防治療。與成像方法相比，具有特異性強(qiáng)、靈敏度高、方便有效、成本低、可變性因素少等優(yōu)點(diǎn)；缺點(diǎn)是方法未完全標(biāo)準(zhǔn)化，需要反復(fù)測(cè)定肌鈣蛋白和確定理想檢測(cè)時(shí)間等。在一項(xiàng)包括703例癌癥患者的大規(guī)模臨床研究中，于化療前和化療后72 h (早期TnI)以及化療后1 個(gè)月(晚期TnI)檢測(cè)患者的肌鈣蛋白I (TnI)，發(fā)現(xiàn)三種肌鈣蛋白釋放模式：72%的患者肌鈣蛋白I保持在正常范圍內(nèi)，21%患者僅在早期檢測(cè)時(shí)升高，9%的患者在早期和晚期檢測(cè)時(shí)均升高[15]。TnI 陽性患者具有較高的心臟不良事件(MACE)發(fā)生率：尤其是嚴(yán)重的心功能不全，而與TnI 短暫升高的患者相比，TnI 持續(xù)升高患者的MACE發(fā)生率更高(P<0.001)。

6.2 其他生物標(biāo)志物利鈉肽( 腦鈉肽和N-末端原腦利鈉肽)陽性的患者更易發(fā)生心臟事件(包括心功能不全)[16-18]。對(duì)其他生物標(biāo)志物包括微核糖核酸(miRNAs)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、生長分化因子-15(GDF-15)、髓過氧化物酶(MPO)和半乳糖凝集素-3(Gal-3)[19-20]。KY 等[21]在接受相同抗癌治療方案的乳腺癌患者中試驗(yàn)了多種標(biāo)記物方法，當(dāng)ANT治療結(jié)束時(shí)，只有TnI絕對(duì)值、TnI及MPO水平的變化值能夠作為左室功能障礙進(jìn)一步發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

6.3 組織多普勒和應(yīng)變超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖技術(shù)為早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性的有效手段，尤其是組織多普勒和應(yīng)變成像技術(shù)。心肌變形(應(yīng)變成像)能夠靈敏地預(yù)測(cè)早期心肌功能障礙，特別是2D (以及最近的3D)散斑跟蹤成像技術(shù)，能夠評(píng)估整體心肌縱軸變形(整體縱向應(yīng)變，GLS，%)，已經(jīng)成為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。有文獻(xiàn)證實(shí)了GLS 在亞臨床心肌功能障礙檢測(cè)方面的價(jià)值，表明GLS與癌癥患者明顯的左室功能障礙的預(yù)后相關(guān)[22-25]。美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)(ASE)和歐洲協(xié)會(huì)心血管影像協(xié)會(huì)(EACVI)推薦將GLS 相對(duì)基線降低>15%定義為亞臨床LV功能障礙的指標(biāo)，運(yùn)用多模態(tài)成像技術(shù)監(jiān)測(cè)化療患者的標(biāo)準(zhǔn)[26]。

6.4 生物標(biāo)志物與心臟成像的聯(lián)用隨著實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的不斷突破，肌鈣蛋白的特異性和靈敏度越來越高，能夠檢測(cè)出以往方法無法檢測(cè)到的生物標(biāo)志物(高精[HS]劑量系統(tǒng))[27]。國際和地區(qū)慣例聯(lián)合應(yīng)用組織多普勒應(yīng)變成像和肌鈣蛋白法，每3 個(gè)月定期檢查基線，進(jìn)行心肌功能檢測(cè)?？v向應(yīng)變降低和HS 肌鈣蛋白升高可預(yù)測(cè)ANT治療后的晚期左室功能不全，兩者聯(lián)用可提高方法的特異性。

7 預(yù)防

7.1 使用對(duì)心臟毒性較小的蒽環(huán)類似物臨床上常用的蒽環(huán)類藥物有柔紅霉素、多柔比星、吡柔比星、伊達(dá)比星、戊柔比星以及米托蒽醌等。1963年，柔紅霉素首先被合成，立即被應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤等疾病的治療。1968年，多柔比星問世，對(duì)RNA的抑制作用最強(qiáng)，抗瘤譜最廣。吡柔比星、表柔比星與多柔比星相比，其療效相當(dāng)，心臟毒性更低。在臨床前研究和動(dòng)物模型中，伊達(dá)霉素和米托蒽醌的心臟毒性均比多柔比星低。

7.2 使用ANT脂質(zhì)體由于心臟毛細(xì)血管緊密相連，脂質(zhì)體無法透過血管，因而在心臟細(xì)胞中蓄積有限，從而降低心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)。相反，脂質(zhì)體在腫瘤部位濃度較高，使腫瘤生長的毛細(xì)血管循環(huán)系統(tǒng)遭到破壞[28-29]。

7.3 生活方式及行為治療癌癥和心血管危險(xiǎn)因素之間關(guān)系密切，因而糾正吸煙、久坐習(xí)慣(可能導(dǎo)致肥胖，尤其是對(duì)絕經(jīng)后婦女有害)以及高酒精攝入至關(guān)重要。健康的飲食對(duì)癌癥復(fù)發(fā)和心血管疾病具有保護(hù)作用，而吸煙的危害作用尚不清楚。雖然輕度到中度的酒精攝入對(duì)心血管疾病具有保護(hù)作用，但卻是心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素[30-31]。另外，有證據(jù)表明有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)心臟毒性有保護(hù)作用，散步、自行車鍛煉等有效性研究提示鍛煉強(qiáng)度越大獲益越大，但不推薦精疲力竭式強(qiáng)度鍛煉[32]。

7.4 使用心臟保護(hù)劑右唑嗪與ANT合用時(shí)是一種有效的心臟保護(hù)劑，不會(huì)降低抗腫瘤療效或生存率，也不會(huì)增加第二原發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)兒童和青少年患者，對(duì)其預(yù)后有重要影響[33]。其他一些潛在的心臟保護(hù)劑正處于動(dòng)物模型和小型臨床試驗(yàn)研究階段，初步數(shù)據(jù)顯示有希望，但仍需要深入研究[2，5]。

7.5 使用心血管藥物

7.5.1 β受體阻滯劑非心臟選擇性β受體阻滯劑卡維地洛對(duì)ANT 具有心臟保護(hù)作用。體外研究和一項(xiàng)小型臨床隨機(jī)試驗(yàn)表明卡維地洛能夠防止心室功能障礙[34]?？ňS地洛和阿替洛爾(選擇性β1拮抗劑，不具有抗氧化作用)的比較研究表明，卡維地洛可防止阿霉素相關(guān)的線粒體損傷，減少超微結(jié)構(gòu)變化，而阿替洛爾不能[35]。尼比洛爾是一種具有血管舒張功能的選擇性β1拮抗劑，27 例乳腺癌患者在ANT 化療前7 d開始用藥，連續(xù)用藥6 個(gè)月，可防止LVEF 顯著降低以及NT-proBNP 顯著升高?，F(xiàn)有臨床前研究數(shù)據(jù)表明心臟特異性β受體阻滯劑比非心臟特異性具有更好的心臟保護(hù)作用[11]。

7.5.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和沙坦類藥物腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在ANT 心肌病的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用[36]。纈沙坦與ANT 聯(lián)合應(yīng)用，能夠降低多柔比星治療的非霍奇金淋巴瘤患者的排尿肽升高程度，并防止房室容積增大[37]。表阿霉素化療前使用替米沙坦，能夠有效防止應(yīng)變減少和炎癥標(biāo)記物增加[38]?！拜o助性乳腺癌治療期間預(yù)防心臟功能障礙”(PRADA)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)坎地沙坦(而非美托洛爾)與包含ANT在內(nèi)的輔助化療(含或不含曲妥珠單抗)聯(lián)用，可防止早期LVEF下降[39]。MANTICORE-101試驗(yàn)(腫瘤心臟病學(xué)多學(xué)科新療法)比較了培哚普利與比索洛爾在預(yù)防先給予ANT 化療再采用曲妥珠單抗治療的HER2+乳腺癌患者的左心室重構(gòu)(定義為舒張末期直徑和主要研究點(diǎn)的增加)以及左心室功能障礙方面的作用[40]。兩種藥物都不能阻止左心室重構(gòu)；但是，多變量分析發(fā)現(xiàn)左心室功能保得以保留與兩種藥物有關(guān)。

7.5.3 醛固酮拮抗劑一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)43 例乳腺癌患者采用螺內(nèi)酯與安慰劑治療進(jìn)行了研究。在ANT化療前1周開始使用螺內(nèi)酯，化療結(jié)束后3周，治療組的左室射血分?jǐn)?shù)無明顯變化，肌鈣蛋白I 和NT-proBNP無明顯升高[41]。一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究了依普利酮對(duì)ANT 化療乳腺癌患者的左心室舒張功能的影響，用藥6個(gè)月后，對(duì)照組的心室功能與安慰劑組無顯著差異[42]。

7.5.4 他汀類藥物他汀類藥物對(duì)ANT 心臟毒性的作用與其多效性，特別是抗氧化活性相關(guān)。40例無心臟病史的血液系統(tǒng)癌癥患者隨機(jī)分為兩組，分別在ANT化療前接受阿托伐他汀或安慰劑治療，連續(xù)用藥6 個(gè)月，他汀組的高敏C 反應(yīng)蛋白水平降低，LVEF無明顯變化[43]。相反，對(duì)照組的LVEF 值較基線顯著降低。患者在化療前使用他汀類藥物時(shí)，心臟保護(hù)作用就已經(jīng)啟動(dòng)了[44]。一項(xiàng)對(duì)67 例接受ANT 治療的乳腺癌患者進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能顯著降低隨訪期間心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。

8 結(jié)論

ANT 所致心臟毒性嚴(yán)重影響了癌癥患者生活質(zhì)量和整體生存率。最新研究表明：該類型的心肌病經(jīng)早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)的治療大多是可逆的。ANT 引起的心臟毒性是一種從細(xì)胞到臨床階段的、單一的、持續(xù)的現(xiàn)象，首先是心肌細(xì)胞損傷，然后是LVEF進(jìn)行性下降，并有可能出現(xiàn)明顯的心力衰竭?，F(xiàn)行診斷方法(LVEF定期評(píng)估)只能在晚期發(fā)現(xiàn)心臟毒性，此時(shí)心臟已經(jīng)發(fā)生了嚴(yán)重的損害，錯(cuò)失了有效預(yù)防和進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)。采用肌鈣蛋白診斷亞臨床心臟毒性，結(jié)合早期使用ACE 抑制劑治療，可能是預(yù)防ANT 相關(guān)心臟不良反應(yīng)的有效方法。