天然產(chǎn)物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展*

關(guān) 麗，袁 哲，宋旭雯，趙惠茹，李偉澤

（西安醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，陜西 西安 710021）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）最開始是由德國神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer 發(fā)現(xiàn)的，屬于一種起病較為隱秘的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病[1]?；颊叩恼J(rèn)知功能，語言功能以及行動能力會大大下降，且治療周期長，費(fèi)用較大，尚無明確可以治愈的治療方案，使人類的日常生活以及生命健康受到嚴(yán)重影響[2]。長期以來，為了更加熟知認(rèn)識這種病癥的發(fā)病機(jī)制以及臨床表現(xiàn)，早日幫助患者擺脫病魔的糾纏，重新獲得健康，科學(xué)家們投入了大量的時間以及精力對AD 的癥狀及發(fā)病機(jī)制展開了深入的研究[3]，也發(fā)現(xiàn)了一些對AD 有較好抑制作用的他克林，多奈哌齊等藥品，但它們都只能減緩癥狀，無法逆轉(zhuǎn)病情[4]。近年來，天然藥物治療AD 的積極意義越來越被發(fā)現(xiàn)，它們有望成為未來抗AD 的主要研究對象。本文主要綜述了黃酮類、萜類、生物堿和蒽醌類天然產(chǎn)物對AD 的藥理活性和作用機(jī)制，希望為今后從事天然產(chǎn)物抗AD 工作的研究人員提供系統(tǒng)的思路。

1 黃酮類

1.1 槲皮素（Quercetin）

槲皮素又名櫟精，槲皮黃素，屬黃酮類化合物，多以甙的形式存在。2014 年，Wang 等證明槲皮素可能通過激活A(yù)MPK，從而使斑塊負(fù)荷和線粒體功能障礙降低進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[5]。Sabogal-Guáqueta 等人對老年三重轉(zhuǎn)基因AD 模型（3xTg-AD）小鼠進(jìn)行給藥，說明槲皮素能減少海馬和杏仁核的細(xì)胞外β淀粉樣變性、灰褐色病變等，提高了小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，改善AD 癥狀[6]。2018 年，Lu 等人制作PS1 小鼠模型，在AD 小鼠形成過程的早、中、晚期檢測槲皮素對其的作用效果，證明槲皮素可提高Aβ 的清除率并且使星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生在一定程度上減弱，這也是槲皮素控制AD 的一個重要機(jī)制[7]。

1.2 木犀草素（Luteolin）

木犀草素是一種存在于自然界的黃酮類化合物，主要存在于全葉青蘭、辣椒、野菊花等植物中，多以糖苷的方式存在。 Nrf2 作為一種穩(wěn)定因子可以有效的維持細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)定狀態(tài)，Wruck 等人證明木犀草素可以很好的促進(jìn)Nrf2 活性的提高，加強(qiáng)細(xì)胞對抗氧化應(yīng)激的能力，激活大腦的應(yīng)激系統(tǒng)，進(jìn)一步保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能[8]。Suo 等[9]的研究表明，木犀草素可以完全或部分非競爭性結(jié)合β-纖維，進(jìn)而抑制β-纖維與ThT 的相互作用并抑制Aβ 的聚集，減少Aβ 聚集體的生成，從而抑制AD 癥狀。Yu 等發(fā)現(xiàn)木犀草素可以抑制乙酰膽堿酯酶活性，提高神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的含量，并減少Aβ的產(chǎn)生以及抑制其形成聚集體，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮正常功能[10]。

1.3 芒果苷（Mangiferin）

芒果苷屬于二苯吡酮型的黃酮類化合物，主要存在于射干、芒果的葉及樹皮以及知母的根莖中，具有抗菌消炎的作用。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著較好的療效，現(xiàn)有很多學(xué)者研究其對AD 的治療機(jī)制及療效。 Márquez 等人發(fā)現(xiàn)芒果苷可以使應(yīng)激大鼠的炎性細(xì)胞因子的分泌受到抑制，減少活性氧的產(chǎn)生，并且其抑制作用與劑量存在正相關(guān)[11]。Sethiya 等人證實(shí)芒果苷可以很好的減輕Aβ 對腦神經(jīng)細(xì)胞的損害，同時抑制了乙酰膽堿酯酶的活性[12]。Carmen 等人制作APP 小鼠模型，口服給藥芒果苷一段時間，發(fā)現(xiàn)小鼠的大腦皮層以及海馬區(qū)的Tau 蛋白過度磷酸化明顯受到抑制，神經(jīng)元的形態(tài)也有所改善[13]。

圖1 治療AD 的類黃酮Fig.1 Flavonoids for treating AD

2 萜類化合物

2.1 熊果酸（Ursolic acid）

熊果酸，又稱烏蘇酸，含有特殊氣味，是一種五環(huán)三萜類化合物，研究證明，熊果酸具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。Wilkinson 對熊果酸等4 種化合物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)熊果酸可以有效抑制Aβ 與CHO-CD36 細(xì)胞的結(jié)合，以減少炎性細(xì)胞因子和活性氧的產(chǎn)生，從而降低神經(jīng)中樞的毒性作用[14]。Hong 等人認(rèn)為Aβ對大腦細(xì)胞的毒性主要是通過活性氧的產(chǎn)生而作用的，他們用山茱萸中提取的熊果酸作用于Aβ25-35所誘導(dǎo)的PC12 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)熊果酸可以很好的降低活性氧的產(chǎn)生并抑制Aβ 發(fā)生聚集，減弱Aβ 對中樞神經(jīng)細(xì)胞的損害[15]。2017 年，Singla 等證明熊果酸可以與單胺氧化酶同工酶MAO-A、MAO-B 有效結(jié)合，發(fā)揮其抗抑郁的作用，這可能會成為治療AD 的一個潛在靶點(diǎn)[16]。

2.2 檸檬醛（Citral）

檸檬醛屬于開鏈單萜類化合物，較多存在于楓茅油和山蒼子油中。2008 年，Lee 等[17]人發(fā)現(xiàn)檸檬醛具有很好的抗炎作用，檸檬醛的增加量與脂多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的NO 的生成減少量成正相關(guān)，并且還能夠使促進(jìn)NO 產(chǎn)生的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的生成受到抑制，具有很好的抗炎作用，保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮正常功能。Yang 等[18]在2009 年給大鼠進(jìn)行不同劑量的檸檬醛，實(shí)驗(yàn)證明，適量的檸檬醛可以增加海馬視黃酸的濃度，從而提高大鼠的空間學(xué)習(xí)能力，表明檸檬醛也可能在一定程度上改善AD 患者的學(xué)習(xí)能力。2013 年，杭天依[19]進(jìn)行了健康志愿者和AD 患者的芳香物質(zhì)檸檬醛的吸嗅實(shí)驗(yàn)，并結(jié)合前期動物的結(jié)果表明，此方法可有效改善人體的記憶功能以及緩解抑郁癥狀。

圖2 治療AD 的萜烯類化合物Fig.2 Terpenes for treating AD

3 生物堿

3.1 黃連素（Berberine）

黃連素屬于生物堿類化合物，來源于黃連、黃柏、三顆針等天然植物中。Ji 等深入研究了小檗堿抑制乙酰膽堿酯酶、丁酰膽堿酯酶和單胺氧化酶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，結(jié)果表明，小檗堿表面的疏水基團(tuán)可以與相鄰疏水殘基發(fā)生相互作用從而促使配體-受體的結(jié)合，這可為小檗堿類藥物針對AD 疾病的結(jié)構(gòu)設(shè)計提供一定思路[20]。Durairajana 等人發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過調(diào)節(jié)APP 和減少Tau 的過度磷酸化發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[21]。孫鈿用morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)來檢測大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，將大鼠處死之后，提取其海馬組織，檢測其CAT、GSH-Px 的生理活性，發(fā)現(xiàn)黃連素處理的實(shí)驗(yàn)組大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力得到明顯提升，且CAT 以及GSH-Px 的活性也在一定程度上有所改善[22]。Huang 等在2016 年將海馬的神經(jīng)元暴露于Aβ 之中，一段時間后發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的細(xì)胞受損較為嚴(yán)重，但是經(jīng)小檗堿處理的神經(jīng)元的細(xì)胞活性較好且抑制細(xì)胞凋亡蛋白Bcl 的含量也升高，結(jié)果證明，小檗堿可以減少神經(jīng)元的生存力損失，降低Aβ25-35的細(xì)胞毒性并且能夠誘導(dǎo)Cyt-C 的表達(dá)從而保護(hù)神經(jīng)元[23]。2017 年，Hussien 等構(gòu)建鋁、鎘等重金屬誘導(dǎo)的AD 小鼠模型，用黃連素進(jìn)行治療，檢測小鼠在Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)中的行動能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，小檗堿可以有效改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，并可以抑制乙酰膽堿酯酶、環(huán)氧化酶-2 的活性并使IL-12、IL-6 等的含量趨向正?；?，發(fā)揮抗炎作用、提高神經(jīng)系統(tǒng)的抗氧化能力，從而保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能[24]。Wang 等人在2019 年以PC12 細(xì)胞建立AD模型，驗(yàn)證小檗堿可以調(diào)節(jié)經(jīng)Aβ25-35 處理的PC12 細(xì)胞中所含的miR-107，并使鋅指蛋白217 的表達(dá)量減少，進(jìn)一步抑制Tau 蛋白發(fā)生過度磷酸化，從而產(chǎn)生抗AD 作用[25]。

3.2 苦參堿（Matrine）

苦參堿屬于喹諾里西啶類生物堿，主要存在于豆科植物苦參的干燥根以及植株當(dāng)中。我國學(xué)者倪晶晶等人制作了AD 大鼠模型，對大鼠大腦皮質(zhì)以及海馬區(qū)的白細(xì)胞介素IL-1B 和NO 的含量變化進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)AD 模型組與對照組相比較，其含有的細(xì)胞炎性因子含量明顯增高，說明大腦細(xì)胞處于一種較為嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)，高劑量苦參堿治療組所產(chǎn)生的細(xì)胞炎性因子明顯減少，說明苦參堿可通過降低細(xì)胞氧化應(yīng)激的作用來保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞的安全[26]。在2016 年，姚遙等發(fā)現(xiàn)苦參堿治療組小鼠在morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)中的學(xué)習(xí)記憶能力明顯提高，可以更快的適應(yīng)陌生環(huán)境，減少錯誤次數(shù)，證實(shí)了苦參堿對AD 小鼠的保護(hù)作用[27]。

圖3 具有抗AD 活性的生物堿Fig.3 Alkaloids for anti-AD activity

4 蒽醌類

4.1 大黃酸（Rhein）

大黃酸屬于蒽醌類化合物，存在于蓼科植物掌葉大黃的干燥根。2013 年，Liu 等人[28]建立AD 小鼠模型，對小鼠進(jìn)行大黃酸賴氨酸鹽口服給藥，發(fā)現(xiàn)給藥大黃酸組的小鼠腦中的Aβ 的含量明顯減少，并且腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-6 的含量也明顯下降，證明大黃酸賴氨酸鹽可保護(hù)AD 小鼠神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮正常功能。此后，Li 等人在2014 年將他克林和大黃酸進(jìn)行雜合，設(shè)計并合成了一系列衍生物，結(jié)果表明，這些化合物對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶均具有較強(qiáng)的抑制作用，提升神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和丁酰膽堿的含量，說明大黃酸可被開發(fā)成膽堿酯酶抑制劑來治療AD[29]。Viayna[30]以及Inestrosa[31]等分別合成了大黃酸琥珀酰亞胺雜合體，結(jié)果表明，這些雜合體對膽堿酯酶有著較好的抑制作用，可為抗AD 藥物的結(jié)構(gòu)修飾提供參考。

圖4 具有抗AD 活性的蒽醌類藥物Fig.4 Anthraquinones for anti-AD activity

5 結(jié)語和展望

AD 作為一種主要發(fā)生在老年人身上的神經(jīng)退行性疾病，不僅影響了患者的身體健康和生活水平，讓其家人的內(nèi)心也承受著巨大的痛苦。因此，研究出療效好，安全性高，價廉的藥物對于深受AD 病癥折磨的患者和家庭極為重要。從目前的研究來看，很多天然藥物對AD 都有著較好的預(yù)防以及治療作用。通過上述綜述，我們可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)天然藥物都是以多個作用機(jī)制來發(fā)揮抗AD 的功效，這些廣泛的作用機(jī)制，可以供研究人員從不同的角度出發(fā)探討其療效，并根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)。與天然藥物相比，傳統(tǒng)的西藥在治療AD 上確實(shí)具有較為明顯的療效，但長期使用也具有較為嚴(yán)重的副作用，并且會隨著使用時間的延長，機(jī)體對藥物的敏感性降低，使得藥物的療效不如從前，而天然藥物作用較為平緩，作用靶點(diǎn)較多，副作用相對較輕，在未來治療AD 的藥物研究中具有廣闊前景。

當(dāng)前，關(guān)于天然藥物對AD 的療效以及其藥物開發(fā)方面的研究越來越多，也更加多樣化。不過，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究與治療一直以來都是醫(yī)學(xué)上的一個難點(diǎn)。在這條眾多研究人員奮戰(zhàn)的路途上必然會存在著巨大的挑戰(zhàn)，但是，相信通過科學(xué)家們的不懈努力，我們會對這個疾病的了解逐漸深入，最終將使更多人免受AD 的痛苦。