因卡膦酸二鈉對(duì)小細(xì)胞肺癌導(dǎo)致的溶骨性骨轉(zhuǎn)移的治療效果

張米娜 王慧娟

肺癌是我國(guó)發(fā)病率及死亡率均居于首位的惡性腫瘤,大部分患者在診斷時(shí)已發(fā)生了轉(zhuǎn)移,而骨轉(zhuǎn)移是肺癌轉(zhuǎn)移非常常見(jiàn)的好發(fā)部位。肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與病理組織類型明顯相關(guān)。肺腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高,其次為小細(xì)胞肺癌。骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生病灶以多發(fā)為主。其好發(fā)部位依次為：肋骨、胸椎、腰椎、骨盆；有研究顯示［1］,肺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在30%～40%。在肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中,影像學(xué)多表現(xiàn)為溶骨性破壞,溶骨主要是指1 塊或多塊骨出現(xiàn)自發(fā)性破壞以及吸收,患者可出現(xiàn)局部疼痛以及病理性骨折等常見(jiàn)癥狀,進(jìn)而降低患者的生活質(zhì)量,增加疾病治療難度。因卡膦酸二鈉屬于雙膦酸鹽類藥物,其在惡性腫瘤所導(dǎo)致的高鈣血癥以及骨質(zhì)疏松癥中有良好應(yīng)用,在肺癌所導(dǎo)致的溶骨性骨轉(zhuǎn)移中也有著顯著的療效,但專門針對(duì)小細(xì)胞肺癌這一類型的骨轉(zhuǎn)移,因卡膦酸二鈉的療效如何,對(duì)患者活動(dòng)能力是否能帶來(lái)一定的改善,目前研究還較少,為此,作者進(jìn)行了本項(xiàng)研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年7 月～2019 年2 月期間本院收治的45 例小細(xì)胞肺癌導(dǎo)致的溶骨性骨轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象,采取隨機(jī)數(shù)字排列表法將其分成對(duì)照組(22 例)及實(shí)驗(yàn)組(23 例)。對(duì)照組患者中,男13 例、女9 例,平均年齡(65.95±5.23)歲,平均體質(zhì)量指數(shù)(22.57±1.31)kg/m2；實(shí)驗(yàn)組患者中,男14 例、女9 例,平均年齡(66.07±5.34)歲,平均體質(zhì)量指數(shù)(22.63±1.38)kg/m2。兩組患者的一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～75 歲；②均經(jīng)病理及免疫組化證實(shí)為小細(xì)胞肺癌,排除合并有小細(xì)胞成分的腺癌、鱗癌或混合癌；③存在經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的溶骨性骨轉(zhuǎn)移,影像學(xué)檢查包括但不限于X 線檢查、CT 檢查、磁共振成像檢查或全身骨掃描(ECT)［2］；④預(yù)計(jì)生存期>3 個(gè)月；⑤體力狀況評(píng)分(ECOG)為0～1 分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近1 個(gè)月內(nèi)使用雙膦酸鹽類藥物開展治療者；②對(duì)雙膦酸鹽類藥物存在過(guò)敏癥狀者；③并非是惡性腫瘤所導(dǎo)致的高鈣血癥患者；④近1 周內(nèi)使用過(guò)降鈣素藥物,或是氨基糖苷類藥物開展治療者［3］；⑤機(jī)體肝腎功能有明顯異常者；⑥患者存在嚴(yán)重精神功能障礙,無(wú)法正常進(jìn)行言語(yǔ)交流者；⑦伴有嚴(yán)重心腦血管疾病者；⑧低鈣血癥者。

1.3 方法 兩組患者入院后均完善相關(guān)檢查,明確無(wú)化療禁忌證后,采用相同的化療方案,順鉑聯(lián)合依托泊苷方案治療,其中順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813,規(guī)格：6 ml:30 mg)靜脈滴注治療,藥物使用劑量為25 mg/m2,第1～3 天使用。依托泊苷注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H32025583,規(guī)格：5 ml∶0.1 g)靜脈滴注治療,藥物使用劑量為100 mg/m2,第1～3 天應(yīng)用。間隔3 周重復(fù)1 次,共化療4～6 個(gè)周期。

對(duì)照組患者予以注射用唑來(lái)膦酸(國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20041955,規(guī)格：4 mg)靜脈滴注治療,將4 mg 注射用唑來(lái)膦酸與100 ml 無(wú)菌生理鹽水充分混合后予以患者靜脈滴注,滴注時(shí)間需>15 min。間隔4 周治療1 次,持續(xù)用藥4 個(gè)周期,之后每4 周輸注1 次,直至2 年或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

實(shí)驗(yàn)組患者予以注射用因卡膦酸二鈉(深圳市資福藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20080349,規(guī)格：5 mg)靜脈滴注治療,將10 mg 注射用因卡膦酸二鈉與500 ml無(wú)菌生理鹽水充分混合后予以患者靜脈滴注,滴注時(shí)間在2～4 h,針對(duì)年齡>65 歲的患者,藥物使用劑量可減半。間隔4 周治療1 次,持續(xù)用藥4 個(gè)周期,之后每4 周輸注1 次,直至2 年或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 比較兩組患者治療前后的VAS 評(píng)分 分別在治療前后使用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale,VAS)［4］對(duì)患者的疼痛感進(jìn)行評(píng)估,得分在0～10 分,得分越高則代表患者的疼痛感越劇烈。

1.4.2 比較兩組患者治療前后的骨密度 分別在治療前后使用雙能X 線骨密度測(cè)量?jī)x對(duì)患者的骨密度實(shí)施測(cè)量,比較兩組患者治療前后骨密度的變化情況。

1.4.3 比較兩組患者的活動(dòng)能力改善情況 判定標(biāo)準(zhǔn)［5］：0 級(jí)：患者可自由活動(dòng)；1 級(jí)：患者活動(dòng)輕度受限；2 級(jí)：患者活動(dòng)明顯受限；3 級(jí)：患者活動(dòng)嚴(yán)重受限。活動(dòng)能力改善≥2 級(jí)為優(yōu)異；活動(dòng)能力改善1 級(jí)為一般；活動(dòng)能力無(wú)改善或是有所下降為差。有效率=(優(yōu)異+一般)/總例數(shù)×100%。

1.4.4 比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況 不良反應(yīng)包括發(fā)熱、惡心嘔吐、肝功能異常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的VAS 評(píng)分比較 治療后,兩組患者的VAS 評(píng)分均低于本組治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前后兩組患者的VAS 評(píng)分組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后的VAS 評(píng)分比較(,分)

表1 兩組患者治療前后的VAS 評(píng)分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP<0.05

2.2 兩組患者治療前后的骨密度比較 治療前后,兩組患者的骨密度組間、組內(nèi)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的骨密度比較(,TU)

表2 兩組患者治療前后的骨密度比較(,TU)

注：兩組組間、組內(nèi)比較,P>0.05

2.3 兩組患者的活動(dòng)能力改善情況比較 兩組患者的活動(dòng)能力改善有效率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的活動(dòng)能力改善情況比較 ［n(%)］

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 實(shí)驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［n(%)］

3 討論

伴隨人們生活方式的改變以及生活環(huán)境的變化,肺癌的發(fā)病率逐年上升。大部分肺癌患者在疾病診斷時(shí)已是晚期,約30%～40%的肺癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移,小細(xì)胞肺癌約占整體肺癌人群的1/3,具有惡性程度高,侵襲和轉(zhuǎn)移性強(qiáng)的特點(diǎn),小細(xì)胞肺癌這一類型也容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移,在病理上和影像學(xué)上多呈現(xiàn)為溶骨性破壞［6-8］。骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多階段的過(guò)程,在骨轉(zhuǎn)移病灶形成前,受到細(xì)胞因子的趨化、侵襲以及粘附作用影響,腫瘤細(xì)胞可經(jīng)原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移到骨質(zhì)。在骨組織環(huán)境中,腫瘤細(xì)胞所形成的細(xì)胞因子會(huì)使正常骨組織內(nèi)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞平衡狀態(tài)被打破,進(jìn)而造成骨組織損傷,發(fā)生溶骨情況［9-12］。腫瘤患者骨組織出現(xiàn)損傷后,一方面會(huì)給其帶來(lái)明顯的疼痛感,另一方面還會(huì)增加其病理性骨折風(fēng)險(xiǎn),對(duì)患者機(jī)體健康以及生命安全均產(chǎn)生不利影響。因此,臨床上除常規(guī)進(jìn)行化療、放療等抗腫瘤治療外,也將探尋使用何種藥物治療肺癌導(dǎo)致的溶骨性骨轉(zhuǎn)移作為研究重點(diǎn)。

雙膦酸鹽屬于破骨細(xì)胞活化抑制物,將其應(yīng)用在骨轉(zhuǎn)移治療中,可通過(guò)抑制骨吸收或是骨礦化機(jī)制來(lái)改善骨轉(zhuǎn)移情況。因卡膦酸二鈉在結(jié)構(gòu)上引入含氮雜環(huán),一方面能夠顯著抑制骨吸收,另一方面還可發(fā)揮一定抗炎活性［13,14］。同時(shí)其還具有獨(dú)特的作用機(jī)制,可通過(guò)抑制蛋白質(zhì)異戊二烯化對(duì)破骨細(xì)胞功能產(chǎn)生一定影響,進(jìn)而使得腫瘤細(xì)胞凋亡。用藥后可長(zhǎng)時(shí)間滯留在骨組織內(nèi),藥物半衰期可達(dá)351 d,能夠持續(xù)發(fā)揮抑制骨吸收作用。在李中梨等［15］的研究中,其對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛患者使用因卡膦酸二鈉進(jìn)行治療,研究發(fā)現(xiàn)患者活動(dòng)能力改善有效率為62.50%。認(rèn)為將因卡膦酸二鈉應(yīng)用在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛患者中,可改善骨轉(zhuǎn)移帶來(lái)的疼痛感,提升其活動(dòng)能力。在本次研究中,治療后,兩組患者的VAS 評(píng)分均低于本組治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。使因卡膦酸二鈉的緩解骨痛作用進(jìn)一步得到驗(yàn)證。另外,治療前后,兩組患者的骨密度組間、組內(nèi)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的活動(dòng)能力改善有效率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率4.35%低于對(duì)照組的27.27%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。從以上結(jié)果分析得知,因卡膦酸二鈉具有較好的緩解骨痛,減少骨相關(guān)事件發(fā)生的作用。

綜上所述,小細(xì)胞肺癌有著較高的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率,對(duì)合并有溶骨性骨轉(zhuǎn)移的患者,采用因卡膦酸二鈉治療能明顯緩解骨轉(zhuǎn)移帶來(lái)的疼痛感,發(fā)揮較好的臨床作用,且患者耐受良好。