利伐沙班預(yù)防經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管相關(guān)上肢靜脈血栓療效探討

郭振江，王寧，張媛媛，郭偉，王晶，王金榮，崔朝勃△

經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（peripherally inserted central catheter，PICC）可以長期為腫瘤患者治療提供靜脈通道，減少反復靜脈穿刺帶來的痛苦，降低化療藥物造成靜脈炎的發(fā)生率，因而在臨床中應(yīng)用廣泛［1］。PICC相關(guān)性上肢靜脈血栓形成（upper extremity venous thrombosis，UEVT）是其常見的并發(fā)癥，發(fā)生率可達6%～15%［2-3］，有效預(yù)防其發(fā)生仍是一個挑戰(zhàn)。研究表明，UEVT發(fā)生時間多為PICC置入后30 d內(nèi)［4-5］，因此置管后早期的預(yù)防至關(guān)重要。目前臨床上主要的預(yù)防策略為物理預(yù)防，而抗凝藥物預(yù)防的臨床研究較少。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，能選擇性地阻斷Ⅹa因子的活性位點發(fā)揮抗凝作用，不同的人群給藥劑量穩(wěn)定，服用方便。本研究旨在評估利伐沙班對PICC相關(guān)性UEVT的預(yù)防作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年6月—2020年12月于衡水市人民醫(yī)院應(yīng)用PICC的腫瘤患者。納入標準：（1）病理學確診的胃腸道惡性腫瘤、乳腺癌、肺癌及生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。（2）因腫瘤化療需要置入PICC。（3）年齡≥18歲。排除標準：（1）靜脈血栓栓塞癥病史。（2）合并凝血功能異?；蛘系K。共納入420例患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組211例和試驗組209例，2組均無失訪病例。2組基線資料差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核通過（批準文號：2018-1-007）。所有入組患者均簽訂知情同意書，自愿參加本研究。

Tab.1 Comparison of basic information between the two groups of patients表1 2組患者基本資料比較

1.2 治療方法 由具有資質(zhì)的?？谱o士在超聲引導下完成PICC置入（美國巴德公司，4.0 F）。置管靜脈選擇上臂的貴要靜脈、肘正中靜脈或頭靜脈，導管尖端位于上腔靜脈的中下1/3處，置管成功后胸片確認導管末端位置。對照組采取功能鍛煉操及手握壓力球的物理方式預(yù)防PICC相關(guān)性UEVT，試驗組在物理預(yù)防的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服利伐沙班進行藥物預(yù)防。對于利伐沙班預(yù)防PICC相關(guān)性UEVT的療程和劑量尚無定論，因此本研究參照預(yù)防髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成指南［6］，自PICC置入當日予以口服利伐沙班片（拜耳醫(yī)藥公司，注冊證號H20150214，批號：20170512），10 mg/d，每日1次，連續(xù)30 d。治療過程中出現(xiàn)大出血事件則終止抗凝，出現(xiàn)臨床相關(guān)非大出血事件則根據(jù)具體情況減量或停止抗凝。

1.3 觀察指標（1）分別于PICC置入前1 d及置入后30 d監(jiān)測患者的凝血指標，包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體、纖維蛋白原（FIB）。（2）同時行上肢靜脈超聲確認是否形成UEVT及導管位置，記錄PICC置入側(cè)腋靜脈最大流速：采用平臥位，置管側(cè)上肢輕度外展，5~10 MHz探頭（TOSHIBA Aplio500），獲取二維、彩色多普勒及流速曲線圖。檢查由2位超聲科醫(yī)師完成，腋靜脈最大流速取2個通過超聲測得數(shù)值的平均值。如果出現(xiàn)上肢腫脹、疼痛和（或）其他癥狀則隨時行上肢靜脈超聲檢查明確是否形成UEVT。超聲改變符合其一可診斷為UEVT：①超聲探頭加壓時靜脈管腔不能完全壓癟。②PICC導管所在血管內(nèi)可見實性回聲。③彩色多普勒未檢測到血流。④血流頻譜形態(tài)的期相性減弱或消失。合并置管側(cè)上肢腫脹、置管部位或鄰近部位壓痛、皮膚溫度升高、皮膚發(fā)紺、肢體感覺及功能障礙、肩部不適則為有癥狀UEVT，否則為無癥狀UEVT。（3）其他不良事件，包括導管堵塞、靜脈炎、導管移位等導管相關(guān)不良事件及藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，組內(nèi)比較用配對t檢驗，組間比較用獨立樣本t檢驗；偏態(tài)分布計量資料以［M（P25，P75）］表示，組間比較用秩和檢驗；計數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組間凝血功能比較 置管前1 d及置管后30 d，2組PT、APTT、FIB差異均無統(tǒng)計學意義。2組置管前1 d的D-二聚體差異無統(tǒng)計學意義；置管后30 d試驗組D-二聚體低于對照組（P＜0.05）。試驗組置管后30 d的D-二聚體較置管前差異無統(tǒng)計學意義；對照組置管后30 d的D-二聚體較置管前1 d升高（P＜0.01）。見表2。

2.2 2組置管側(cè)腋靜脈最大流速比較 2組置管前1 d腋靜脈最大流速差異無統(tǒng)計學意義，對照組置管后30 d的腋靜脈最大流速較置管前1 d降低（P＜0.01）。試驗組置管后30 d的腋靜脈最大流速較置管前1 d差異無統(tǒng)計學意義；置管后30 d，試驗組腋靜脈最大流速高于對照組（P＜0.01）。見表3。

Tab.2 Comparison of coagulation function between the two groups of patients表2 2組凝血功能比較

Tab.3 Comparison of the maximum velocity of axillary vein at the catheterization side between the two groups of patients表3 2組置管側(cè)腋靜脈最大流速比較（cm/s）

2.3 2組UEVT發(fā)生率比較 試驗組UEVT發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。其中試驗組無癥狀UEVT發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），有癥狀UEVT發(fā)生率差異則無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of the incidence rates of UEVT between the two groups of patients表4 2組UEVT發(fā)生率比較

2.4 2組其他不良事件發(fā)生率比較 對照組不良事件發(fā)生率高于試驗組（P＜0.05）。2組導管堵塞、靜脈炎、導管移位及出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，見表5。

Tab.5 Comparison of incidence rates of other adverse events between the two groups of patients表5 2組其他不良事件發(fā)生率比較

3 討論

PICC在腫瘤患者中應(yīng)用廣泛，PICC相關(guān)UEVT是臨床治療中不可忽視的并發(fā)癥，其形成的原因有：導管置入過程中對血管壁的機械性損傷，導管與血管壁之間的持續(xù)摩擦，以及化療藥物對血管內(nèi)皮細胞的毒性損害，從而激活血小板和凝血系統(tǒng)，導致局部血管收縮、血小板黏附和纖維蛋白形成；導管導致血流通路變窄，血流減慢；惡性腫瘤導致組織因子過度釋放使得血液呈高凝狀態(tài)［7-8］，造成導管堵塞，甚至因血栓脫落發(fā)生肺栓塞而危及患者生命［9］。此外，即使在拔除PICC后置管靜脈仍可能出現(xiàn)長時間血管閉塞，從而增加血栓復發(fā)和血栓后綜合征的風險［10］。多項研究觀察了PICC相關(guān)性UEVT形成的時間。Liu等［11］研究表明從PICC置入到血栓形成的平均時間為（11.04±5.54）d。Lv等［4］的研究顯示50%的患者發(fā)生血栓的時間在PICC置管后的15 d內(nèi)。Walshe等［5］研究提示70%的癥狀性PICC相關(guān)UEVT發(fā)生于留置導管后1周。因此本研究主要探討置管后1個月內(nèi)的臨床預(yù)防策略。目前預(yù)防PICC相關(guān)UEVT的主要策略是物理預(yù)防，即早期進行適量的功能鍛煉，以促進置管側(cè)上肢血液循環(huán)，但上肢運動不當可引起靜脈炎、導管異位等并發(fā)癥［12］?？鼓幬镉糜陬A(yù)防PICC相關(guān)UEVT仍存在爭議。有研究認為預(yù)防性抗凝藥物的應(yīng)用不會降低PICC相關(guān)UEVT的風險［13］。而另一項研究表明預(yù)防性抗凝治療能有效降低PICC相關(guān)UEVT的風險和再住院率［14］。本研究中對照組UEVT的發(fā)生率為8.53%，與Aw等［15］研究的5.6%相近，但明顯低于Liem等［16］報道的35%的UEVT發(fā)生率。較大差異的原因可能與研究者對UEVT的定義、血栓預(yù)防、檢測方法和隨訪時間不同有關(guān)。本研究中試驗組UEVT及無癥狀UEVT的發(fā)生率均低于對照組，提示PICC術(shù)后早期口服利伐沙班能降低UEVT的發(fā)生率，尤其是無癥狀UEVT的發(fā)生率。近期一項直接比較利伐沙班和安慰劑預(yù)防PICC相關(guān)UEVT的臨床研究中，利伐沙班組UEVT的發(fā)生率為3.76%，顯著低于對照組的12.40%［4］，與本研究結(jié)論一致。

PT、APTT、D-二聚體及FIB是機體重要的凝血功能指標，其中FIB是人體纖維蛋白血栓合成的重要原料，而機體FIB與凝血功能相關(guān)［17］。血漿中D-二聚體可以反映體內(nèi)凝血狀態(tài)［18］。有研究探索了D-二聚體水平在PICC相關(guān)性UEVT中的應(yīng)用價值，發(fā)現(xiàn)置管前D-二聚體水平不是PICC相關(guān)UEVT的預(yù)測因子，這可能是因為與導管有關(guān)的凝血機制尚未被激活，而置管后的D-二聚體水平可作為PICC相關(guān)UEVT的預(yù)測因素［19］。本研究中對照組置管后30 d的D-二聚體較置管前1 d升高，試驗組置管后30 d的D-二聚體較置管前差異無統(tǒng)計學意義，而置管后30 d試驗組的D-二聚體低于對照組，提示在置入PICC后會導致機體的高凝狀態(tài)，口服利伐沙班預(yù)防抗凝治療可有效改善PICC置入后的高凝狀態(tài)。2組置管前1 d及置管后30 d中PT、APTT差異均無統(tǒng)計學意義，表明預(yù)防劑量利伐沙班未增加患者的出血風險。

生理情況下，紅細胞和白細胞在血流的中軸，外層是血小板，外圍的血漿帶可阻止血小板和內(nèi)膜接觸。當血流緩慢或血流產(chǎn)生漩渦時，血小板得以進入邊流，增加了和血管內(nèi)膜接觸的機會，被激活的凝血因子和凝血酶能在局部達到凝血過程所必需的濃度，從而增加血栓形成的風險。本研究中置管后30 d的試驗組腋靜脈最大流速快于對照組，對照組置管后30 d的腋靜脈最大流速較置管前1 d降低，試驗組置管后30 d的腋靜脈最大流速較置管前差異無統(tǒng)計學意義，提示PICC置管后會引起血流緩慢，而置入PICC后應(yīng)用利伐沙班抗凝治療則不會影響置管側(cè)靜脈流速。此前有研究報道PICC相關(guān)性UEVT可致導管功能障礙［20］，同時增加感染的風險［21］。本研究中對照組的其他不良事件發(fā)生率明顯高于試驗組，考慮在應(yīng)用利伐沙班抗凝后可降低PICC相關(guān)性UEVT的發(fā)生，從而降低了治療過程中的其他不良事件發(fā)生率。

綜上所述，利伐沙班可有效改善PICC置管后的高凝狀態(tài)和血流減慢，從而降低PICC相關(guān)UEVT以及治療過程中其他不良事件的發(fā)生率。