非選擇性β受體阻滯劑對(duì)晚期慢性肝病炎癥因子及預(yù)后的影響

王艷嬌,朱雅碧,魏雯佳

王艷嬌,朱雅碧,麗水市人民醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省麗水市 323000

魏雯佳,麗水市人民醫(yī)院肝病科 浙江省麗水市 323000

0 引言

晚期慢性肝病是全球普遍存在的嚴(yán)重健康問題,與高發(fā)病率和高病死率有關(guān)[1].門靜脈高壓是慢性肝病的重要病理變化,具有臨床意義的門靜脈高壓癥[肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)≥10 mm Hg]發(fā)展會(huì)導(dǎo)致肝失代償和肝硬化其他并發(fā)癥[2].目前認(rèn)為,門靜脈高壓癥患者胃腸道粘膜屏障的改變可導(dǎo)致病理性細(xì)菌移位,進(jìn)而引起內(nèi)皮功能障礙和全身性炎癥反應(yīng)[3].而晚期肝硬化患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC),血漿C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)等全身炎癥標(biāo)志物,以及白介素6 (interleukin-6,IL-6)和降鈣素(procalcitonin,PCT)等促炎細(xì)胞因子可呈現(xiàn)出明顯升高的趨勢[4,5].普萘洛爾、卡維地洛等非選擇性β受體阻滯劑(Non-selective beta blockers,NSBBs)是預(yù)防原發(fā)性和繼發(fā)性出血的重要藥物,其可降低靜脈曲張破裂出血、腹水以及其他代償失調(diào)事件的風(fēng)險(xiǎn)[6].此外,國外多項(xiàng)研究表明,NSBBs還可明顯減輕全身性炎癥反應(yīng)[7,8],但尚未明確NSBBs對(duì)全身性炎癥的抗炎作用是否有助于改善此類臨床結(jié)局.因此,本研究采用競爭風(fēng)險(xiǎn)模型分析NSBBs對(duì)晚期慢性肝病炎癥因子及預(yù)后的影響,以供臨床借鑒.

1 材料和方法

1.1 材料 一般資料:回顧性收集本院2013-01/2020-02使用NSBBs治療的晚期慢性肝病患者319例.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)瞬時(shí)彈性成像、組織學(xué)和(或)放射學(xué)或典型肝硬化臨床表現(xiàn)診斷為晚期慢性肝病;(2)年齡≥18歲;(3)HVPG基線水平≥10 mm Hg;(4)有NSBBs治療后第二次HVPG檢測數(shù)據(jù);(5)本研究所需實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)肝細(xì)胞癌;(2)肝移植;(3)竇性血管性肝病;(4)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈內(nèi)支架分流術(shù);(5)兩次HVPG檢測期間實(shí)施抗病毒治療或存在活動(dòng)性感染.本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),回顧性研究免除患者知情同意書.

1.2 方法

1.2.1 晚期慢性肝病定義:有病毒性肝炎,長期大量飲酒等可能引發(fā)肝硬化的病史,臨床表現(xiàn)主要為肝功能減退和門靜脈高壓,B超或CT提示肝硬化以及內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張,組織病理學(xué)提示肝臟彌漫性纖維化、再生結(jié)節(jié)及假小葉形成.

1.2.2 HVPG檢測:監(jiān)測前囑患者空腹＞2 h并靜息15 min,監(jiān)護(hù)儀連接壓力傳感器,然后將連接管內(nèi)空氣排凈,在患者腋中線水平固定換能器并接通大氣校零;常規(guī)消毒鋪巾和局麻,右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺,先行肝靜脈造影選擇最佳測壓靜脈血管,然后經(jīng)導(dǎo)絲引入球囊導(dǎo)管并連接壓力轉(zhuǎn)換器連接管,對(duì)肝靜脈自由壓和肝靜脈楔壓進(jìn)行2次測量,最終根據(jù)公式計(jì)算出肝靜脈壓力梯度(取2次測量計(jì)算所得的平均值)[9].

1.2.3 全身性炎癥生物標(biāo)志物檢測:分別于肝靜脈壓力梯度基線測量以及隨訪第二次測量時(shí),抽取患者外周血檢測WBC、CRP、IL-6以及PCT水平.其中WBC、CRP等常規(guī)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)采用標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室方法測定,IL-6以及PCT采用化學(xué)發(fā)光免疫測定法測定.

1.2.4 基線時(shí)疾病失代償定義:分析患者病史記錄,存在如下失代償事件則定義為基線時(shí)失代償:(1)食管靜脈曲張破裂出血史.確診胃底-食管靜脈曲張的患者通過內(nèi)窺鏡觀察到食管靜脈曲張活動(dòng)性出血或上消化道出血;(2)合并腹水或經(jīng)腹腔大量穿刺放液史;(3)肝性腦病入院史.

1.2.5 隨訪臨床結(jié)局事件定義:在隨訪期間發(fā)現(xiàn)以下事件則判定為首次或進(jìn)一步失代償:(1)食管靜脈曲張破裂出血;(2)利尿治療時(shí)出現(xiàn)明顯腹水或需要腹腔大量穿刺放液/經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈內(nèi)支架分流術(shù)控制;(3)因肝性腦病入院(WestHaven Ⅲ-Ⅳ級(jí))或開始肝性腦病治療;(4)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎.腹水多形核白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥250/mm3[10],且無其他腹腔內(nèi)感染源;(5)因其他重大感染入院;(6)慢加急性肝衰竭;(7)與肝相關(guān)病死.包括肝衰竭、肝性腦病、肝腎綜合征、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝硬化相關(guān)感染、肝肺綜合征等肝硬化相關(guān)并發(fā)癥或者與肝代償失調(diào)有關(guān)的任何事件導(dǎo)致的病死,或無明顯的非肝相關(guān)病死原因而因肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的病死;(8)非肝相關(guān)病死.除外所有肝相關(guān)病死事件導(dǎo)致的病死.

1.3 觀察與評(píng)價(jià) 分析所有可能對(duì)結(jié)局具有臨床意義的數(shù)據(jù),以及患者HVPG基線測量(治療前)至第二次測量時(shí)(治療后)全身炎癥指標(biāo)變化;分別記錄基線有無失代償患者治療后首次失代償(基線無失代償)、進(jìn)一步失代償(基線時(shí)有失代償)、肝相關(guān)病死和肝移植情況,以及上述事件出現(xiàn)的時(shí)間;分析WBC反應(yīng)最佳臨界值及其對(duì)預(yù)后的預(yù)測價(jià)值.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0和R軟件進(jìn)行分析.定性數(shù)據(jù)采用例數(shù)和構(gòu)成比表示,組間比較采用χ2或Fisher精確檢驗(yàn);定量數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn),符合正態(tài)分布采用(mean±SD)表示,非正態(tài)分布則采用中位數(shù)(四分位間距)表示,根據(jù)變量特點(diǎn)采用t檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、方差分析或Kruskal-Wallis檢驗(yàn);使用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn)分析與時(shí)間相關(guān)事件;采用ROC曲線確定WBC預(yù)測肝相關(guān)病死率的最佳應(yīng)答臨界值.在R軟件的Cmprsk程序包中采用Fine和Gray提出的競爭風(fēng)險(xiǎn)回歸法[11],將肝移植和非肝相關(guān)的病死設(shè)為競爭風(fēng)險(xiǎn),分析NSBBs相關(guān)的炎癥水平變化對(duì)代償失調(diào)和肝相關(guān)病死風(fēng)險(xiǎn)的影響.在所有模型中,均將WBC降低≥20%作為NSBBs相關(guān)全身性炎癥水平改善的替代標(biāo)志物,并篩選出單因素分析存在差異的變量(P≤0.10)進(jìn)行多因素分析,P＜0.05則說明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 入選的319例患者中,男239例,女80例;中位年齡57 (43,64)歲;病因:病毒性肝炎179例,酒精性肝炎71例,酒精性肝炎+病毒性肝炎22例,其他47例;Child-Pugh分級(jí):A級(jí)78例,B級(jí)167例,C級(jí)74例;肝硬化程度:失代償期239例,代償期80例;靜脈曲張:有306例,無13例;出血史:有99例,無220例;腹水嚴(yán)重程度:少量121例,中量138例,大量60例;肝性腦病:有96例,無223例;HVPG基線值為20 (16,24) mm Hg;終末期肝病模型(MELD-Na)中位評(píng)分11 (8,17)分.

2.2 NSBBs治療情況及其對(duì)炎癥因子的影響 319例晚期慢性肝病患者中,有198例使用卡維地洛治療,121例使用普萘洛爾治療;除了16例(5.02%)患者在兩次HVPG檢測期間使用利福昔明預(yù)防肝性腦病外,其余患者均未使用任何抗生素.在采用NSBBs治療后進(jìn)行再次行HVPG檢測的中位時(shí)間為33 (27,43)d,治療后HVPG應(yīng)答情況:降低＜10% 者25例,降低10%-19%者182例,降低20%者112例.NSBBs治療后患者的HVPG、WBC及CRP相比治療前明顯降低(P＜0.05).見表1.

表1 非選擇性β受體阻滯劑治療后晚期慢性肝病患者肝靜脈壓力梯度及炎癥因子的變化[M(P25,P75)]

2.3 WBC應(yīng)答組與非應(yīng)答組相關(guān)指標(biāo)比較 ROC曲線確定WBC預(yù)測肝相關(guān)病死率的臨界值為WBC降低20%,曲線下面積為0.825,約登指數(shù)為0.640;以此為依據(jù)對(duì)患者進(jìn)行分組,其中WBC應(yīng)答組96例,非應(yīng)答組223例,兩組基線時(shí)的Child-Pugh分級(jí)、WBC以及CPS比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見表2.兩組年齡、性別、肝硬化程度、腹水嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)氨酶等無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)因文章篇幅過大在此不贅述.此外,WBC應(yīng)答組隨訪24 mo內(nèi)的WBC及CRP水平與基線時(shí)相比的中位百分比降低幅度明顯低于非應(yīng)答組,見圖1、圖2.

圖1 兩組隨訪24 mo內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)與基線時(shí)相比的中位百分比變化.

圖2 兩組隨訪24 mo內(nèi)C反應(yīng)蛋白與基線時(shí)相比的中位百分比變化.

表2 白細(xì)胞計(jì)數(shù)應(yīng)答組與非應(yīng)答組基線時(shí)相關(guān)指標(biāo)比較[M(P25,P75)/例(%)]

2.4 WBC應(yīng)答對(duì)治療后失代償及肝相關(guān)病死情況的影響 319例患者采用NSBBs治療后隨訪時(shí)間2-65 mo,中位隨訪時(shí)間為35 mo.19例(5.96%)接受了肝移植,120例(37.62%)和17例(5.33%)的患者因肝相關(guān)和非肝相關(guān)原因病死,隨訪期間有27例(8.46%)被診斷為肝細(xì)胞癌.

基線無失代償患者隨訪情況(共80例):因肝相關(guān)原因病死者有12例(15.00%),WBC應(yīng)答組與非應(yīng)答組肝相關(guān)病死情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank檢驗(yàn)χ2=0.729,P=0.407);因非肝相關(guān)原因病死者有3例(3.75%),WBC應(yīng)答組與非應(yīng)答組非肝相關(guān)病死情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank檢驗(yàn)χ2=0.684,P=0.450);接受肝移植者有4例(5.00%),WBC應(yīng)答組與非應(yīng)答組肝移植情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(logrank檢驗(yàn)χ2=0.094,P=0.941);發(fā)生首次失代償事件者有35例(43.75%),WBC應(yīng)答組與非應(yīng)答組非肝相關(guān)病死情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank檢驗(yàn)χ2=1.301,P=0.218),見圖3.

圖3 基線無失代償患者首次失代償情況Kaplan-Meier法分析.

基線失代償患者隨訪情況(共239例):因肝相關(guān)原因病死者有108例(45.19%),WBC應(yīng)答組與非應(yīng)答組肝相關(guān)病死情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank檢驗(yàn)χ2=1.586,P=0.149);因非肝相關(guān)原因病死者有14例(5.86%),WBC應(yīng)答組與非應(yīng)答組非肝相關(guān)病死情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank檢驗(yàn)χ2=0.517,P=0.695);接受肝移植者有15例(6.28%),WBC應(yīng)答組與非應(yīng)答組肝移植情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(logrank檢驗(yàn)χ2=6.812,P=0.007);發(fā)生進(jìn)一步失代償事件者有35例(43.75%),WBC應(yīng)答組與非應(yīng)答組進(jìn)一步失代償情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank檢驗(yàn)χ2=1.843,P=0.090),見圖4.

圖4 基線失代償患者進(jìn)一步失代償情況Kaplan-Meier法分析.

2.5 WBC應(yīng)答對(duì)隨訪失代償率及無移植肝相關(guān)病死率的影響 將肝移植和非肝相關(guān)病死設(shè)為競爭風(fēng)險(xiǎn),發(fā)現(xiàn)WBC應(yīng)答可降低基線失代償患者的進(jìn)一步失代償風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.708,P＜0.05),見圖5、表3.WBC應(yīng)答是無肝移植者肝相關(guān)生存的獨(dú)立預(yù)測因子(HR=0.582,P＜0.05),見圖6、表3.WBC應(yīng)答增加了肝移植者肝相關(guān)病死風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.759,95%CI=1.087-2.984,P=0.040),見圖6.

表3 單因素和多因素競爭風(fēng)險(xiǎn)模型分析

圖5 白細(xì)胞計(jì)數(shù)是否應(yīng)答對(duì)進(jìn)一步失代償影響的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線.

圖6 白細(xì)胞計(jì)數(shù)是否應(yīng)答對(duì)無移植肝相關(guān)病死影響的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線.

3 討論

NSBBs治療可降低門靜脈血流速度及肝內(nèi)血管阻力,改善門靜脈高壓狀態(tài)[12].同時(shí),NSBBs對(duì)肝硬化患者還具有抗炎、促進(jìn)腸動(dòng)力作用(抑制腸道細(xì)菌移位、改善腸道通透性等)[13].國外Mookerjee等[14]學(xué)者一項(xiàng)針對(duì)慢加急性肝衰竭患者的研究也發(fā)現(xiàn),NSBBs治療可降低此類患者的全身炎癥嚴(yán)重程度,提高生存率.但目前關(guān)于NSBBs潛在抗炎作用的臨床證據(jù)仍十分有限,而且尚未明確其抗炎作用是否能夠預(yù)測晚期慢性肝病患者的長期預(yù)后[15].

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在使用NSBBs治療后,晚期慢性肝病患者的HVPG、WBC、CRP水平明顯降低,進(jìn)一步證實(shí)了NSBBs的預(yù)防出血和抗炎作用;但值得注意的是,晚期慢性肝病肝硬化可致門脈高壓、脾亢,從而導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,理論來說藥物如果能有效降低門脈壓、減輕脾亢則白細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)增加,本研究NSBBs治療后HVPG降低的同時(shí)WBC也明顯降低,可能與NSBBs的抗炎作用較強(qiáng)有關(guān).劉曉燕等[13]文獻(xiàn)綜述也報(bào)道,NSBBs能增強(qiáng)肝硬化患者腸動(dòng)力、減少菌群移位以及阻止內(nèi)皮細(xì)胞功能惡化,從而降低系統(tǒng)性炎癥反應(yīng),而且控制脾亢影響因素后,WBC與NSBBs的使用呈負(fù)相關(guān).此外,本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)WBC應(yīng)答組基線WBC、CRP水平及Child-Pugh分級(jí)更高,提示肝硬化嚴(yán)重程度是系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)的主要決定因素,Costa等[16]研究也發(fā)現(xiàn)肝硬化嚴(yán)重程度與細(xì)菌移位之間的密切聯(lián)系,其可能是驅(qū)動(dòng)全身性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制,說明此類患者采用NSBB治療的抗炎作用更強(qiáng).同時(shí),本研究還發(fā)現(xiàn)WBC應(yīng)答組隨訪24 mo內(nèi)的WBC及CRP水平降低更加明顯,且能夠在隨訪期間始終能維持在較低水平,提示NSBBs對(duì)晚期慢性肝病炎癥狀態(tài)的改善作用是可持續(xù)的.

既往晚期慢性肝病患者隨訪過程中常常存在諸多右刪失數(shù)據(jù)(如失訪、病死等),導(dǎo)致無法觀察到終點(diǎn)事件,而且還存在多個(gè)相互競爭的事件(如非肝相關(guān)病死與進(jìn)一步失代償、非肝相關(guān)病死與肝相關(guān)病死等),既往學(xué)者采用傳統(tǒng)的COX回歸分析存在HR值偏倚較大等諸多弊端[17,18],而競爭風(fēng)險(xiǎn)模型則能較好的解決上述問題.為了進(jìn)一步明確WBC應(yīng)答臨界值(下降≥20%)對(duì)晚期慢性肝病患者進(jìn)一步失代償及無移植肝相關(guān)病死的預(yù)測價(jià)值,本研究采用競爭風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行了研究,將肝移植和非肝相關(guān)病死設(shè)為競爭風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了一些公認(rèn)的危險(xiǎn)因素外,在NSBBs治療下達(dá)到WBC應(yīng)答不但可降低基線失代償患者進(jìn)一步失代償風(fēng)險(xiǎn),還有助于降低晚期慢性肝病患者與肝相關(guān)死亡率.因此,NSBBs治療后監(jiān)測WBC可能是一種簡單且可行度較高的臨床工具,有助于醫(yī)生在隨訪中及時(shí)評(píng)估患者的預(yù)后效果.此外,本研究從競爭風(fēng)險(xiǎn)模型中還發(fā)現(xiàn),在隨訪期間WBC反應(yīng)還與較高的肝移植率相關(guān).分析原因可能在于WBC應(yīng)答者在基線時(shí)疾病處于更晚期,此類患者接受肝移植的概率更大,同時(shí)NSBBs治療后全身性炎癥的改善可能有助于延長生存期直到接受移植.

本研究可能存在的弊端:(1)臨床中難免會(huì)碰到實(shí)施抗病毒治療或存在活動(dòng)性感染的患者,還有部分需行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈內(nèi)支架分流術(shù),將上述兩類患者排除在外可能忽略了疾病自然進(jìn)程對(duì)研究結(jié)果的潛在影響;(2)疾病若發(fā)展為慢加急性肝衰竭,不能排除醫(yī)生可能選擇暫時(shí)中斷有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)患者的NSBBs治療,從而限制了慢加急性肝衰竭背景下NSBBs治療的潛在作用;(3)考慮到WBC應(yīng)答者疾病更嚴(yán)重,其全身炎癥反應(yīng)的減輕可能受解決急性失代償事件的影響而非NSBBs治療作用,但本研究大多數(shù)患者在基線時(shí)疾病穩(wěn)定,且應(yīng)答組與非應(yīng)答組基線時(shí)HVPG等指標(biāo)并無差異,應(yīng)該能減小上述原因?qū)е碌钠?(4)可能存在部分患者對(duì)NSBBs治療暫時(shí)性依從,使全身性炎癥反彈至基線水平引發(fā)感染,并導(dǎo)致肝性腦病或慢加急性肝衰竭的發(fā)生.

4 結(jié)論

綜上可知,NSBBs有助于改善晚期慢性肝病的炎癥反應(yīng),且在Child-Pugh C級(jí)患者中表現(xiàn)更明顯,WBC下降≥20%可降低進(jìn)一步失代償及無肝移植者肝相關(guān)病死風(fēng)險(xiǎn),臨床中值得引起重視,并充分考慮藥物的多重作用,盡最大努力改善患者預(yù)后.