• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    衰老對大鼠腦小動脈結(jié)構(gòu)和收縮功能的影響

    2021-10-09 08:57張華偉董作祥蔡學(xué)昌盧東林劉恒健孫鵬

    張華偉 董作祥 蔡學(xué)昌 盧東林 劉恒健 孫鵬

    [摘要]?目的?探討衰老對大鼠腦小動脈結(jié)構(gòu)和收縮功能的影響。方法?雄性SD大鼠30只隨機分為年輕組和老年組,每組各15只。年輕組大鼠飼養(yǎng)到15周齡、老年組大鼠飼養(yǎng)到65周齡時,取出腦組織,解剖并分離大腦中動脈M1段深入腦實質(zhì)的小動脈,將其固定在Living system中,在模擬生理情況下,測量兩組腦小動脈內(nèi)外徑隨壓力的變化情況,計算對應(yīng)的血管結(jié)構(gòu)參數(shù)并進行比較。結(jié)果?在有鈣情況下,老年組血管內(nèi)徑和外徑均大于年輕組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=10.12、10.29,P<0.05);老年組血管內(nèi)徑變化百分比大于年輕組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=24.00,P<0.05)。在無鈣情況下,老年組血管內(nèi)徑和外徑都大于年輕組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=7.83、17.85,P<0.05);老年組血管內(nèi)徑變化百分比小于年輕組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=39.50,P<0.05)。在結(jié)構(gòu)參數(shù)方面,老年組血管的管壁厚度、血管壁橫截面積、管壁與管徑之比大于年輕組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=7.04~25.86,P<0.05);老年組的管壁應(yīng)變和應(yīng)力小于年輕組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=40.02、7.05,P<0.05);此外,老年組的血管硬化程度高于年輕組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=10.34,P<0.05)。結(jié)論?衰老不僅影響腦小動脈的收縮功能,從而影響腦實質(zhì)局部血流調(diào)節(jié),同時也在血管重塑和硬化中起著重要作用。

    [關(guān)鍵詞]?衰老;彈性模量;血管硬化程度

    [中圖分類號]?R743.1;R592

    [文獻標志碼]?A

    [文章編號]?2096-5532(2021)04-0487-06

    我國已進入老齡化社會,到目前為止我國老齡人口接近3億,并以每年3%的速度遞增。隨著老齡人口增加,各種衰老相關(guān)疾病的發(fā)病人數(shù)也明顯增加,給社會和家庭帶來沉重的負擔(dān)。其中包括腦小血管相關(guān)的疾病,如腦出血、腦梗死以及認知障礙和癡呆等[1-2]。腦小血管包括腦小動脈、小靜脈和毛細血管,它們均在腦微循環(huán)中發(fā)揮著重要作用[3],其中以腦小動脈的作用最為重要,因為腦小動脈與星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞共同組成神經(jīng)血管單位,從而控制和協(xié)調(diào)局部腦血流和阻力[4]。當(dāng)腦小動脈結(jié)構(gòu)和功能改變時,必然影響到腦實質(zhì)的血流動力學(xué)參數(shù),繼而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷、血-腦脊液屏障破壞、炎性滲出以及神經(jīng)損傷等。大量研究表明,衰老是多種重要生理功能減退的結(jié)果,同時也是諸多腦小血管相關(guān)疾病的危險因素,隨著衰老,腦小血管相關(guān)疾病的風(fēng)險也相應(yīng)增加[5],但其發(fā)病機制仍然不是很清楚。本研究通過探討衰老對腦小動脈的結(jié)構(gòu)和收縮功能影響,從而為衰老導(dǎo)致的腦小血管相關(guān)疾病發(fā)病機制的研究提供基礎(chǔ)。

    1?材料與方法

    1.1?實驗材料

    雄性12周齡SD大鼠(體質(zhì)量約345 g)30只,購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司,隨機分為年輕組和老年組,每組15只,均飼養(yǎng)于SPF級動物實驗中心。實驗藥品包括NaCl、KCl、NaHCO3、CaCl2、MgSO4、HEPES、NaH2PO4和葡萄糖,全部購自于美國Sigma公司。生理鹽溶液(PSS)內(nèi)含:119.0 mmol/L NaCl、4.7 mmol/L KCl、18.0 mmol/L NaHCO3、5.0 mmol/L HEPES、1.2 mmol/L MgSO4、1.6 mmol/L CaCl2、10.0 mmol/L葡萄糖、1.2 mmol/L NaH2PO4,使用前將pH值調(diào)整為7.4。

    無鈣生理鹽溶液(PSS0Ca,除不含CaCl2以及增加0.03 mmo/L EDTA之外,其他成分和PSS相同),使用前也需將溶液pH值調(diào)整為7.4[6-7]。SZ2體視鏡、IMT-2倒置顯微鏡(日本Olympus公司);CH-1 Living system(美國Living systems公司,是一套可以模擬體內(nèi)生理環(huán)境,保持離體血管活性和生理功能的裝置),由以下部分組成:可以固定血管的小水槽,壓力控制器(調(diào)節(jié)離體血管腔內(nèi)的壓力),溫控裝置(維持離體血管溫度37 ℃左右),供氧系統(tǒng)(維持相對穩(wěn)定的氧氣含量),圖像采集和顯示器(實時采集和放大血管圖像并對血管內(nèi)外徑進行測量)。

    1.2?實驗方法

    1.2.1?動物模型制備?兩組大鼠均自由進食及飲水,避免刺激引起應(yīng)激反應(yīng),人工照明控制晝夜節(jié)律各為12 h。年輕組大鼠飼養(yǎng)到15周齡、老年組大鼠飼養(yǎng)到65周齡時進行后續(xù)實驗。

    1.2.2?麻醉及取腦?實驗前大鼠在安靜環(huán)境下休息60 min,稱質(zhì)量后經(jīng)腹腔注射10 g/L戊巴比妥鈉(50 mg/kg體質(zhì)量)麻醉。待大鼠角膜反射和疼痛反射消失后斬頭,剪開頭頂皮膚,用咬骨鉗分離顱骨,取出大腦,置于冰上預(yù)冷的充滿PSS0Ca的玻璃皿中。

    1.2.3?腦小動脈分離及其在Living system中的安裝和固定?在體視鏡下用小剪刀沿大腦中動脈(MCA)周圍剪開腦組織,取出一塊大小約4 mm×7 mm、包含MCA M1段(長度約為2.5 mm)的腦組織,置于另一充滿PSS0Ca的玻璃皿中。小心分離出MCA M1段深入腦實質(zhì)的小動脈,將其轉(zhuǎn)移至Living system小水槽中,小水槽中充滿PSS[8-9]。用尖頭鑷子將腦小動脈一端套在小水槽的玻璃管上,再用6號外科縫線中的單根棉線將其固定,另一端固定在對側(cè)玻璃管上。將小水槽轉(zhuǎn)移到倒置顯微鏡下并通入混合氣體(其中含體積分數(shù)0.21的O2和0.06的CO2,0.73的N2),連接控溫裝置和加壓裝置,使水槽溫度維持在37 ℃,小動脈管腔內(nèi)充滿PSS并將灌注壓維持在1.3 kPa。

    1.2.4?圖像描記和血管內(nèi)外徑測量?圖像采集系統(tǒng)采用高分辨率黑白相機,在顯示器上小動脈管壁因為透光性差而呈現(xiàn)灰黑色,管腔呈現(xiàn)灰白色,根據(jù)色差以兩側(cè)血管壁的灰黑色外邊界為基準測量血管外徑,以兩側(cè)血管壁黑色內(nèi)邊界為基準測量血管內(nèi)徑。在含鈣的情況下,待溫度上升到37 ℃時,按上述方法測量血管內(nèi)徑和外徑初始值。等待25~30 min,使血管恢復(fù)活力并收縮穩(wěn)定,依次升高灌注壓到1.3、2.7、4.0、5.3、6.7、8.0 kPa,每次升高灌注壓后維持3 min,測量有鈣情況下血管內(nèi)徑和外徑值。有鈣情況下血管內(nèi)徑測量結(jié)束后,將灌注壓降到0.7 kPa,以PSS0Ca置換小水槽中的PSS,反復(fù)洗滌6~8次直到血管不再收縮。待溫度恢復(fù)到37 ℃后,再次測量灌注壓分別為0.7、1.3、2.7、4.0、5.3、6.7、8.0 kPa時的血管內(nèi)徑和外徑,為無鈣情況下血管內(nèi)徑(ID0Ca)和外徑(OD0Ca)。

    1.2.5?血管結(jié)構(gòu)參數(shù)計算[10-14] 管壁厚度(μm)=(OD0Ca-ID0Ca)/2;橫截面積(μm2)=(π/4)×(OD0Ca-ID0Ca);管壁厚度與管徑之比=管壁厚度/ID0Ca;管壁應(yīng)力(σ)=(P×ID0Ca)/2×管壁厚度,式中的P為血管內(nèi)灌注壓;管壁應(yīng)變(ε)=(ID0Ca-ID0Ca 0.7 kPa)/ID0Ca 0.7 kPa。

    血管硬化程度和剛度由彈性模量(E=σ/ε)來反映,彈性模量由應(yīng)力-應(yīng)變曲線來表示。應(yīng)用Microsoft Office Excel軟件中最小二乘法對每一根血管對應(yīng)的兩組數(shù)據(jù)(不同壓力下對應(yīng)的系列血管應(yīng)變值及系列血管應(yīng)力值)進行指數(shù)曲線擬合,擬合模型σ=σ初始eβε,σ初始為壓力在0.7 kPa時初始內(nèi)徑對應(yīng)的σ值。擬合后每一根血管對應(yīng)生成一條擬合曲線方程式,方程式中包含確切的σ初始值和β值,將σ初始值和β值的平均值代入擬合模型,并最終得到代表各組應(yīng)力-應(yīng)變的綜合方程式及對應(yīng)曲線。擬合曲線中β值為對應(yīng)曲線的斜率,反映彈性模量的大小,β值增加代表血管剛度和硬化程度增加[13-16]。

    1.3?統(tǒng)計學(xué)分析

    采用GraphPad Prism 7.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,正態(tài)分布的計量資料以x2±s表示,兩組間比較采用t檢驗。采用雙因素方差分析比較組別和不同灌注壓及其交互作用對直徑的影響,應(yīng)用Bonferroni進行兩兩比較。以P<0.05為差異有顯著性。

    2?結(jié)?果

    2.1?腦小動脈內(nèi)外徑隨灌注壓升高的變化

    有鈣情況下,年輕組和老年組腦小動脈初始血管內(nèi)徑分別為(25.50±4.20)、(25.67±3.60)μm,兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.79,P>0.05)。灌注壓從1.3 kPa升高到8.0 kPa的過程中,血管表現(xiàn)為主動收縮,血管內(nèi)徑組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=10.12,P<0.05),不同灌注壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F灌注壓=11.90,P<0.05),二者存在交互作用(F交互=36.36,P<0.05);單獨效應(yīng)結(jié)果顯示,灌注壓在5.3、6.7、8.0 kPa時,老年組的血管內(nèi)徑大于年輕組(t=3.89~5.06,P<0.05)。見圖1A和1B。血管外徑組間比較差異有顯著意義(F組別=10.29,P<0.05),不同灌注壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F灌注壓=6.81,P<0.05),二者存在交互作用(F交互=17.99,P<0.05);單獨效應(yīng)結(jié)果顯示,灌注壓在5.3、6.7、8.0 kPa時,老年組的血管外徑大于年輕組(t=3.82~4.72,P<0.05)。見圖1C。血管內(nèi)徑變化百分比組間比較差異亦有顯著意義(F組別=24.00,P<0.05),不同灌注壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F灌注壓=5.92,P<0.05),二者存在交互作用(F交互=15.48,P<0.05);單獨效應(yīng)結(jié)果顯示,灌注壓在4.0~8.0 kPa時,老年組血管內(nèi)徑增加百分比大于年輕組(t=5.08~7.11,P<0.05),隨著灌注壓升高,老年組血管持續(xù)擴張,而年輕組的血管先收縮,到6.7 kPa時才出現(xiàn)擴張。見圖1D。

    在無鈣情況下,兩組在灌注壓從0.7 kPa升高到8.0 kPa的過程中,血管表現(xiàn)為被動擴張,血管內(nèi)徑組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=7.83,P<0.05),不同灌注壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F灌注壓=176.60,P<0.05),二者存在交互作用(F交互=14.45,P<0.05);單獨效應(yīng)結(jié)果顯示,在0.7、1.3、2.7 kPa時,老年組的血管內(nèi)徑大于年輕組(t=3.23~3.86,P<0.05)。見圖1E。血管外徑組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=17.85,P<0.05),不同灌注壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F灌注壓=127.80,P<0.05),二者存在交互作用(F交互=14.15,P<0.05);單獨效應(yīng)結(jié)果顯示,灌注壓在0.7~8.0 kPa時,老年組的血管外徑大于年輕組(t=3.04~5.16,P<0.05)。見圖1F。血管內(nèi)徑變化百分比組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=39.50,P<0.05),不同灌注壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F灌注壓=158.20,P<0.05),二者存在交互作用(F交互=29.91,P<0.05);單獨效應(yīng)分析結(jié)果顯示,灌注壓在2.7~8.0 kPa時,老年組血管內(nèi)徑增加百分比小于年輕組(t=2.93~9.99,P<0.05)。見圖1G。

    2.2?腦小動脈結(jié)構(gòu)參數(shù)隨灌注壓升高的變化

    血管壁厚度組間比較差異有顯著意義(F組別=7.04,P<0.05),不同灌注壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F灌注壓=9.79,P<0.05),二者不存在交互作用(F交互=2.00,P>0.05);單獨效應(yīng)結(jié)果顯示,灌注壓在5.3~8.0 kPa時,老年組的血管壁厚度大于年輕組(t=2.78~2.90,P<0.05)。見圖2A。血管壁橫截面積組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=25.86,P<0.05),不同灌注壓相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F灌注壓=6.72,P<0.05),二者不存在交互作用(F交互=0.75,P>0.05);單獨效應(yīng)結(jié)果顯示,灌注壓在0.7~8.0 kPa時,老年組的管壁橫截面積大于年輕組(t=4.73~5.22,P<0.05)。見圖2B。血管壁厚度與管徑之比組間比較差異有顯著意義(F組別=7.23,P<0.05),不同灌注壓情況下比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F灌注壓=43.99,P<0.05),二者存在交互作用(F交互=3.742,P<0.05);單獨效應(yīng)結(jié)果顯示,灌注壓在5.3~8.0 kPa時,老年組管壁厚度與管徑之比大于年輕組(t=2.88~3.23,P<0.05)。見圖2C。

    管壁應(yīng)變組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=40.02,P<0.05),不同灌注壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F灌注壓 =156.10,P<0.05),二者存在交互作用(F交互=29.54,P<0.05);單獨效應(yīng)結(jié)果顯示,灌注壓在2.7~8.0 kPa時,老年組管壁應(yīng)變小于年輕組(t=2.96~9.95,P<0.05)。見圖2D。管壁應(yīng)力組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組別=7.05,P<0.05),不同灌注壓比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F灌注壓=230.10,P<0.05),二者存在交互作用(F交互=10.60,P<0.05);單獨效應(yīng)結(jié)果顯示,灌注壓為6.7、8.0 kPa時,老年組管壁應(yīng)力值均小于年輕組(t=4.45、5.34,P<0.05)。見圖2E。應(yīng)力-應(yīng)變曲線擬合模型:年輕組σ=1.31e5.44ε,老年組σ=1.05e9.95ε;曲線的擬合優(yōu)度:年輕組R2=0.97,老年組R2=0.98;年輕組β=5.44±1.30,老年組β=9.95±1.31,老年組的β值大于年輕組(t=10.34,P<0.05)。見圖2F。

    3?討?論

    已有研究顯示,衰老會導(dǎo)致腦小動脈的肌源性反應(yīng)一定程度的受損,肌源性反應(yīng)是維持腦血流自調(diào)節(jié)的重要機制[17-18]。衰老后,腦小血管肌源性反應(yīng)受損,可以導(dǎo)致腦血流自調(diào)節(jié)失常,繼而造成血管內(nèi)皮細胞損傷、神經(jīng)損害、血-腦脊液屏障破壞、炎性滲出等,并最終導(dǎo)致腦血管疾病、認知障礙和癡呆等[18-22]。衰老情況下,腦血管疾病發(fā)病率增高。

    動脈重塑主要表現(xiàn)為動脈直徑、管壁結(jié)構(gòu)、擴張性能以及硬化程度的變化。動脈重塑是動脈功能減退的主要標志[23]。本研究通過檢測在無鈣條件下血管被動擴張狀態(tài)的血管內(nèi)徑、管壁厚度、橫截面積等以反映血管的重塑情況。在無鈣條件下,隨著灌注壓的升高,血管因為缺乏鈣而無法主動收縮,只能隨著灌注壓的升高而被動擴張。因此,在無鈣的情況下測量血管的各項指標可以反映血管的被動舒張性能。本文結(jié)果顯示,衰老情況下,血管內(nèi)徑增大,管壁變厚,橫截面積增加,管壁厚度與管徑之比增大,擴張性能減弱,提示衰老會導(dǎo)致血管重塑、彈性變差,尤其是在血壓增高的情況下,更易發(fā)生腦血管意外。另外,衰老不是只影響腦的小動脈,很可能其他各器官小動脈都會受累,而小動脈系統(tǒng)具有容量血管和調(diào)節(jié)血流量的作用,當(dāng)小動脈擴張性能減弱、彈性變差時,其容量血管和調(diào)節(jié)血流量的作用勢必受影響,這在一定程度上可能會影響外周阻力,從而促進高血壓的發(fā)生,但需要進一步的實驗去證實。

    本文研究中腦小動脈的灌注壓范圍為1.3~8.0 kPa。已有多項研究證實,動脈灌注壓會隨著血管直徑的縮小而逐漸減小,腦表面動脈(直徑100~200 μm)的灌注壓大約為大動脈的50%以下[24],即腦表面動脈的灌注壓為5.3~8.0 kPa,而腦小動脈的管徑則遠小于腦表面動脈,因此其正常灌注壓比5.3~8.0 kPa更小。已有研究顯示,衰老會導(dǎo)致小鼠腦小動脈的重塑[16],但其使用的灌注壓為5.3~16.0 kPa,這遠超腦小動脈的正常灌注壓,并且也未比較收縮功能的差異,因此并不能真實反映腦小動脈的重塑情況以及自調(diào)節(jié)的改變。

    另外,本文還引入了應(yīng)力-應(yīng)變曲線來描述血管的彈性性能和硬化程度。應(yīng)力-應(yīng)變曲線又稱為彈性模量,是衡量材料產(chǎn)生彈性形變難易程度的指標,其值越大,材料剛度越大,在一定應(yīng)力下發(fā)生彈性形變的能力越小。本文結(jié)果顯示,對年輕組和老年組的應(yīng)力和應(yīng)變進行擬合后,計算得到老年組β值明顯大于年輕組,說明老年組的彈性模量明顯大于年輕組,因此老年組的腦小動脈具有更差的彈性性能和更高的硬化程度和剛度。進一步證實衰老會導(dǎo)致腦小動脈結(jié)構(gòu)的改變。

    綜上所述,衰老不僅會影響腦小動脈的收縮功能,從而影響腦實質(zhì)局部血流量的調(diào)節(jié),同時也在血管重塑和硬化中起著重要作用。腦小動脈的這些結(jié)構(gòu)和功能的改變在腦小血管疾病的發(fā)病機制中具有重要意義。但是本實驗僅局限于體外實驗,腦血流的自調(diào)節(jié)不僅是動脈血管肌源性反應(yīng)的結(jié)果,還受神經(jīng)、體液等多種因素的影響,因此衰老對腦血流自調(diào)節(jié)的影響還需體內(nèi)實驗加以驗證。

    [參考文獻]

    [1]CHANG G Y. Acute simultaneous multiple lacunar infarcts: a severe disease entity in small artery disease[J].?European Neurology,?2012,68(4):258.

    [2]PARK K Y,?CHUNG P W,?KIM Y B,?et al. Association between small deep cerebellar ischemic lesion and small-vessel disease[J].?Cerebrovascular Diseases (Basel,?Switzerland),?2009,28(3):314-320.

    [3]PANTONI L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J].?The Lancet Neurology,?2010,9(7):689-701.

    [4]DABERTRAND F,?KRIGAARD C,?BONEV A D,?et al. Potassium channelopathy-like defect underlies early-stage cerebrovascular dysfunction in a genetic model of small vessel disease[J].?Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,?2015,112(7):E796-E805.

    [5]DE SILVA T M,?MODRICK M L,?DABERTRAND F,?et al. Changes in cerebral arteries and parenchymal arterioles with aging: role of rho kinase 2 and impact of genetic background[J].?Hypertension (Dallas,?Tex: 1979),?2018,71(5):921-927.

    [6]GOLDING E M,?ROBERTSON C S,?BRYAN R M Jr. Comparison of the myogenic response in rat cerebral arteries of different calibers[J].?Brain Research,?1998,785(2):293-298.

    [7]PHILLIPS S A,?OLSON E B,?MORGAN B J,?et al. Chronic intermittent hypoxia impairs endothelium-dependent dilation in rat cerebral and skeletal muscle resistance arteries[J].?American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology,?2004,286(1): H388-H393.

    [8]CIPOLLA M J,?CHAN S L,?SWEET J,?et al. Postischemic reperfusion causes smooth muscle calcium sensitization and vasoconstriction of parenchymal arterioles[J].?Stroke,?2014,45(8):2425-2430.

    [9]CIPOLLA M J,?SWEET J,?CHAN S L,?et al. Increased pressure-induced tone in rat parenchymal arterioles vs. middle ce-rebral arteries: role of Ion channels and calcium sensitivity[J].?Journal of Applied Physiology,?2014,117(1):53-59.

    [10]PHILLIPS A A,?MATIN N,?FRIAS B,?et al. Rigid and remodelled: cerebrovascular structure and function after experimental high-thoracic spinal cord transection[J].?The Journal of Physiology,?2016,594(6):1677-1688.

    [11]IZZARD A S,?GRAHAM D,?BURNHAM M P,?et al. Myogenic and structural properties of cerebral arteries from the stroke-prone spontaneously hypertensive rat[J].?American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology,?2003,285(4): H1489-H1494.

    [12]KELLY-COBBS A,?ELGEBALY M M,?LI W,?et al. Pressure-independent cerebrovascular remodelling and changes in myogenic reactivity in diabetic Goto-Kakizaki rat in response to glycaemic control[J].?Acta Physiologica,?2011,203(1):245-251.

    [13]BRIONES A M,?GONZLEZ J M,?SOMOZA B,?et al. Role of elastin in spontaneously hypertensive rat small mesenteric artery remodelling[J].?The Journal of Physiology,?2003,552(Pt 1):185-195.

    [14]LEFFERTS W K,?AUGUSTINE J A,?HEFFERNAN K S. Effect of acute resistance exercise on carotid artery stiffness and cerebral blood flow pulsatility[J].?Frontiers in Physiology,?2014,5:101.

    [15]CAI T Y,?SULLIVAN T R,?AYER J G,?et al. Carotid extramedial thickness is associated with local arterial stiffness in children[J].?Journal of Hypertension,?2016,34(1):109-115.

    [16]DOBRIN P B. Mechanical properties of arteries[J].?Physiolo-gical Reviews,?1978,58(2):397-460.

    [17]DAVIS M J. Perspective: physiological role(s) of the vascular myogenic response[J].?Microcirculation (New York,?N Y:1994),?2012,19(2):99-114.

    [18]WILLIE C K,?TZENG Y C,?FISHER J A,?et al. Integrative regulation of human brain blood flow[J].?The Journal of Phy-siology,?2014,592(5):841-859.

    [19]TOTH P,?TARANTINI S,?CSISZAR A,?et al. Functional vascular contributions to cognitive impairment and dementia: mechanisms and consequences of cerebral autoregulatory dysfunction,?endothelial impairment,?and neurovascular uncoupling in aging[J].?American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology,?2017,312(1): H1-H20.

    [20]OGOH S. Relationship between cognitive function and regulation of cerebral blood flow[J].?The Journal of Physiological Sciences: JPS,?2017,67(3):345-351.

    [21]DE HEUS R A A,?DE JONG D L K,?SANDERS M L,?et al. Dynamic regulation of cerebral blood flow in patients with Alzheimer disease[J].?Hypertension (Dallas,?Tex: 1979),?2018,72(1):139-150.

    [22]KISLER K,?NELSON A R,?MONTAGNE A,?et al. Cerebral blood flow regulation and neurovascular dysfunction in Alzheimer disease[J].?Nature Reviews. Neuroscience,?2017,18(7):419-434.

    [23]SILPANISONG J,?PEARCE W J. Vasotrophic regulation of age-dependent hypoxic cerebrovascular remodeling[J].?Current Vascular Pharmacology,?2013,11(5):544-563.

    [24]FARACI F M,?HEISTAD D D. Regulation of large cerebral arteries and cerebral microvascular pressure[J].?Circulation Research,?1990,66(1):8-17.

    (本文編輯?黃建鄉(xiāng))

    亚洲国产欧美一区二区综合| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 乱人伦中国视频| 十八禁高潮呻吟视频| 日本欧美视频一区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 精品国产超薄肉色丝袜足j| 老汉色∧v一级毛片| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产精品免费大片| 91老司机精品| 国产亚洲av高清不卡| 18禁观看日本| 国产av一区二区精品久久| 久久香蕉国产精品| 俄罗斯特黄特色一大片| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲av熟女| 性色av乱码一区二区三区2| 青草久久国产| 国产亚洲欧美精品永久| 久久人妻av系列| 99久久国产精品久久久| 亚洲av熟女| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 免费观看人在逋| 亚洲黑人精品在线| 久9热在线精品视频| 少妇的丰满在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 99re在线观看精品视频| 国产欧美日韩一区二区三| 久久香蕉国产精品| 最新的欧美精品一区二区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 看免费av毛片| 日本黄色视频三级网站网址 | 国产伦人伦偷精品视频| 69精品国产乱码久久久| 最近最新中文字幕大全电影3 | 色94色欧美一区二区| 久久亚洲真实| 国产亚洲欧美精品永久| 9191精品国产免费久久| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 一二三四在线观看免费中文在| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产日韩欧美亚洲二区| 91成年电影在线观看| 91国产中文字幕| 99久久综合精品五月天人人| 午夜福利影视在线免费观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产欧美日韩一区二区三| 女性生殖器流出的白浆| 国产精品偷伦视频观看了| 国产激情久久老熟女| 黑人操中国人逼视频| 欧美性长视频在线观看| 国产野战对白在线观看| 一进一出好大好爽视频| 麻豆av在线久日| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 亚洲五月天丁香| 少妇的丰满在线观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久久水蜜桃国产精品网| 老鸭窝网址在线观看| 99香蕉大伊视频| 国产精品一区二区在线不卡| 久久 成人 亚洲| 欧美成人午夜精品| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产99久久九九免费精品| a级毛片在线看网站| 久热爱精品视频在线9| 在线观看免费视频日本深夜| 999精品在线视频| av天堂在线播放| 纯流量卡能插随身wifi吗| 久久国产精品影院| 999精品在线视频| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲国产看品久久| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 午夜视频精品福利| 18禁观看日本| 男男h啪啪无遮挡| 精品久久久精品久久久| 淫妇啪啪啪对白视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 久久青草综合色| 国产精品av久久久久免费| 日韩人妻精品一区2区三区| 久久久久国内视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 大香蕉久久网| 亚洲熟妇熟女久久| 色94色欧美一区二区| 99国产精品免费福利视频| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产午夜精品久久久久久| 欧美激情 高清一区二区三区| 美国免费a级毛片| 99热网站在线观看| 女警被强在线播放| 亚洲成国产人片在线观看| 精品久久久久久电影网| 色婷婷av一区二区三区视频| 午夜老司机福利片| 中文字幕人妻丝袜制服| 捣出白浆h1v1| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 最新的欧美精品一区二区| 热99国产精品久久久久久7| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 777米奇影视久久| 久久这里只有精品19| 中出人妻视频一区二区| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲综合色网址| 十八禁人妻一区二区| 手机成人av网站| 亚洲色图综合在线观看| 成人精品一区二区免费| 国产亚洲精品一区二区www | 欧美日韩亚洲高清精品| 成年版毛片免费区| 亚洲专区字幕在线| 激情在线观看视频在线高清 | 久久久久久人人人人人| 一二三四在线观看免费中文在| 一区二区三区国产精品乱码| 美国免费a级毛片| 成年版毛片免费区| 丝袜在线中文字幕| 激情视频va一区二区三区| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 女同久久另类99精品国产91| 身体一侧抽搐| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲男人天堂网一区| 国产91精品成人一区二区三区| 国产一卡二卡三卡精品| 日本黄色日本黄色录像| 精品久久久久久久毛片微露脸| 黄片小视频在线播放| 国产精品.久久久| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 国产av精品麻豆| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 91成年电影在线观看| 精品国产乱码久久久久久男人| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 大香蕉久久网| 亚洲九九香蕉| 日韩大码丰满熟妇| 老司机影院毛片| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 无遮挡黄片免费观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 在线观看免费视频网站a站| 人妻一区二区av| 亚洲av成人av| www.999成人在线观看| 国产精品影院久久| 人妻 亚洲 视频| 国产欧美亚洲国产| 性色av乱码一区二区三区2| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 日本一区二区免费在线视频| 国产成人啪精品午夜网站| 中国美女看黄片| 国产成人av教育| 久久久久久久午夜电影 | 精品久久久久久电影网| av福利片在线| 日韩大码丰满熟妇| 成人手机av| 精品欧美一区二区三区在线| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 咕卡用的链子| 亚洲精品在线美女| 久久精品国产a三级三级三级| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 99精品欧美一区二区三区四区| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 久9热在线精品视频| av网站在线播放免费| 一级毛片高清免费大全| 中文亚洲av片在线观看爽 | 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲五月天丁香| 女人精品久久久久毛片| 国产成人av激情在线播放| 免费日韩欧美在线观看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲熟女毛片儿| 精品久久久久久,| 国产精品.久久久| 一级片免费观看大全| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲情色 制服丝袜| 午夜福利影视在线免费观看| 欧美 日韩 精品 国产| 在线永久观看黄色视频| 90打野战视频偷拍视频| 这个男人来自地球电影免费观看| av超薄肉色丝袜交足视频| 一进一出抽搐动态| svipshipincom国产片| 黑人操中国人逼视频| 亚洲精品国产区一区二| 国产真人三级小视频在线观看| 亚洲男人天堂网一区| 国产成人精品无人区| 国产精品98久久久久久宅男小说| 9191精品国产免费久久| 激情视频va一区二区三区| 午夜福利一区二区在线看| 满18在线观看网站| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 成人影院久久| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 黄色成人免费大全| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产成人系列免费观看| 国产精品.久久久| 嫁个100分男人电影在线观看| 日韩有码中文字幕| 久久ye,这里只有精品| 一本大道久久a久久精品| 久久久久久久国产电影| 深夜精品福利| 亚洲精华国产精华精| 99热网站在线观看| 日日夜夜操网爽| 欧美日韩av久久| 婷婷成人精品国产| 美女扒开内裤让男人捅视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 精品国产一区二区三区四区第35| 十八禁高潮呻吟视频| 久久国产精品大桥未久av| 在线av久久热| 欧美乱色亚洲激情| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 免费观看人在逋| 热99re8久久精品国产| 欧美久久黑人一区二区| 九色亚洲精品在线播放| 新久久久久国产一级毛片| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 99精品久久久久人妻精品| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产国语露脸激情在线看| 黑人猛操日本美女一级片| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲av第一区精品v没综合| av片东京热男人的天堂| 午夜91福利影院| 老熟女久久久| 18禁国产床啪视频网站| 国产成人影院久久av| 色尼玛亚洲综合影院| 老司机在亚洲福利影院| 欧美精品高潮呻吟av久久| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产亚洲欧美98| 91在线观看av| 十八禁高潮呻吟视频| 99国产综合亚洲精品| 操美女的视频在线观看| 精品国产国语对白av| 老熟女久久久| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 欧美精品一区二区免费开放| 丰满迷人的少妇在线观看| 自线自在国产av| 男女免费视频国产| 91大片在线观看| 久久天堂一区二区三区四区| 又大又爽又粗| 亚洲色图综合在线观看| 久久精品国产a三级三级三级| 久久香蕉国产精品| 国产成人免费观看mmmm| a级毛片黄视频| 精品国产一区二区三区四区第35| 成年人免费黄色播放视频| 午夜精品在线福利| av天堂久久9| 我的亚洲天堂| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 18禁观看日本| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲五月婷婷丁香| e午夜精品久久久久久久| 黄色怎么调成土黄色| 又紧又爽又黄一区二区| 丁香欧美五月| 免费高清在线观看日韩| bbb黄色大片| 丁香六月欧美| 国产99白浆流出| 国产成人系列免费观看| 大陆偷拍与自拍| 亚洲人成电影免费在线| 成人影院久久| 成人特级黄色片久久久久久久| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 中亚洲国语对白在线视频| 大片电影免费在线观看免费| 精品久久久精品久久久| 18禁观看日本| 美女高潮到喷水免费观看| 久9热在线精品视频| 免费观看精品视频网站| 激情视频va一区二区三区| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 日韩视频一区二区在线观看| 极品人妻少妇av视频| 亚洲成人手机| 在线观看免费视频日本深夜| 涩涩av久久男人的天堂| 久久国产精品大桥未久av| 三级毛片av免费| 亚洲午夜理论影院| 自线自在国产av| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 免费看十八禁软件| 国产精品一区二区免费欧美| 妹子高潮喷水视频| 欧美午夜高清在线| 久久精品亚洲av国产电影网| 男女高潮啪啪啪动态图| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 动漫黄色视频在线观看| 91精品三级在线观看| 一区在线观看完整版| 成人国语在线视频| 欧美激情久久久久久爽电影 | 成人av一区二区三区在线看| 999精品在线视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 最近最新中文字幕大全免费视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 精品高清国产在线一区| 国产高清视频在线播放一区| 精品国产乱子伦一区二区三区| 久久ye,这里只有精品| 午夜激情av网站| 一区二区日韩欧美中文字幕| 满18在线观看网站| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 在线观看免费高清a一片| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产欧美日韩精品亚洲av| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产精品久久视频播放| 国产在线精品亚洲第一网站| 少妇 在线观看| 一a级毛片在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 极品教师在线免费播放| 美女 人体艺术 gogo| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 99国产精品一区二区三区| 亚洲美女黄片视频| 国产精品av久久久久免费| 国产国语露脸激情在线看| 日日爽夜夜爽网站| 美女视频免费永久观看网站| 热99久久久久精品小说推荐| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产精品久久电影中文字幕 | 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 中文字幕高清在线视频| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 久久香蕉激情| 免费观看精品视频网站| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 婷婷丁香在线五月| 一级黄色大片毛片| 国产欧美亚洲国产| 女人精品久久久久毛片| 无限看片的www在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 国产精品免费大片| 亚洲精品在线美女| 久久国产精品大桥未久av| 午夜久久久在线观看| 亚洲精品在线美女| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 成人国语在线视频| 麻豆成人av在线观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 黄片小视频在线播放| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 无限看片的www在线观看| 久久久久精品人妻al黑| 国产精品欧美亚洲77777| 精品久久久久久,| 操美女的视频在线观看| 三上悠亚av全集在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 香蕉久久夜色| 91精品三级在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 九色亚洲精品在线播放| 久久中文字幕一级| 丁香六月欧美| 人妻一区二区av| 亚洲精品国产一区二区精华液| 999久久久国产精品视频| 黄片大片在线免费观看| 亚洲一区中文字幕在线| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久中文看片网| 亚洲国产中文字幕在线视频| 91成人精品电影| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产精品亚洲一级av第二区| 久久亚洲真实| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 久久精品国产清高在天天线| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 在线观看66精品国产| 国产精品二区激情视频| 看片在线看免费视频| 成在线人永久免费视频| 热99国产精品久久久久久7| 老鸭窝网址在线观看| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 成人国语在线视频| 国产精品国产av在线观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产精品九九99| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 高清黄色对白视频在线免费看| 精品亚洲成国产av| 欧美黄色淫秽网站| 乱人伦中国视频| 老司机福利观看| 久久中文看片网| 亚洲色图综合在线观看| 91av网站免费观看| 午夜激情av网站| av超薄肉色丝袜交足视频| 老司机亚洲免费影院| 亚洲中文av在线| 久久久久精品人妻al黑| 精品免费久久久久久久清纯 | 在线视频色国产色| 99热国产这里只有精品6| 一二三四在线观看免费中文在| 国产欧美亚洲国产| 亚洲色图综合在线观看| 女人久久www免费人成看片| 真人做人爱边吃奶动态| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 18禁国产床啪视频网站| 色尼玛亚洲综合影院| 久久狼人影院| 777米奇影视久久| 99久久人妻综合| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 在线观看66精品国产| 久久久久久久久久久久大奶| 精品福利观看| 黄色视频,在线免费观看| 热re99久久国产66热| 日韩三级视频一区二区三区| 免费在线观看日本一区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精品99久久99久久久不卡| 90打野战视频偷拍视频| √禁漫天堂资源中文www| 午夜福利视频在线观看免费| 老司机午夜十八禁免费视频| 丰满饥渴人妻一区二区三| 久久久久国内视频| 下体分泌物呈黄色| 狠狠狠狠99中文字幕| 午夜91福利影院| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 色尼玛亚洲综合影院| av在线播放免费不卡| 精品久久蜜臀av无| 村上凉子中文字幕在线| 两人在一起打扑克的视频| 涩涩av久久男人的天堂| 最新在线观看一区二区三区| 自线自在国产av| av片东京热男人的天堂| 嫩草影视91久久| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产精品九九99| 咕卡用的链子| 久久99一区二区三区| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产精华一区二区三区| 精品亚洲成国产av| 久久影院123| 女人久久www免费人成看片| 激情在线观看视频在线高清 | 国产一区二区三区视频了| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 免费黄频网站在线观看国产| 久久久久国产一级毛片高清牌| 丁香欧美五月| av天堂久久9| 一进一出好大好爽视频| 韩国av一区二区三区四区| 俄罗斯特黄特色一大片| 欧美日韩av久久| 在线观看免费午夜福利视频| av欧美777| 真人做人爱边吃奶动态| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 99久久人妻综合| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 中文亚洲av片在线观看爽 | 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产一卡二卡三卡精品| 91九色精品人成在线观看| 国产亚洲精品久久久久5区| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 99riav亚洲国产免费| videos熟女内射| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产伦人伦偷精品视频| 免费在线观看影片大全网站| 欧美一级毛片孕妇| 天堂动漫精品| 又黄又爽又免费观看的视频| 久久午夜亚洲精品久久| 99久久人妻综合| 最新美女视频免费是黄的| 中文字幕人妻丝袜制服| 丝袜在线中文字幕| 国产激情久久老熟女| 午夜福利免费观看在线| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 日本欧美视频一区| 日日夜夜操网爽| 中亚洲国语对白在线视频| 嫩草影视91久久| 国产精品一区二区在线不卡| 国产精品av久久久久免费| 动漫黄色视频在线观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 满18在线观看网站| 男人舔女人的私密视频| 中文字幕最新亚洲高清| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 日本黄色视频三级网站网址 | 国产91精品成人一区二区三区| 热re99久久国产66热| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 18禁黄网站禁片午夜丰满| 在线永久观看黄色视频| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产又爽黄色视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 午夜免费成人在线视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 18禁美女被吸乳视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲九九香蕉| 国产高清视频在线播放一区| 高清在线国产一区| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产亚洲av高清不卡| bbb黄色大片| 99re在线观看精品视频| 免费在线观看日本一区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 日日夜夜操网爽| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 欧美最黄视频在线播放免费 | 久久九九热精品免费| 一区福利在线观看| 91九色精品人成在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久久亚洲精品不卡|