黃連加四逆湯治療慢性心力衰竭的臨床療效及對TGF-β1、CTGF的調(diào)節(jié)作用

張瑩瑩，王佳，趙帥龍

（河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

慢性心力衰竭是臨床較為常見的疾病，近年來，受人口老齡化加劇以及環(huán)境惡化等因素的影響，我國慢性心力衰竭的發(fā)病率逐年上升，給公共衛(wèi)生體系帶來了沉重的負(fù)擔(dān)［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖然對慢性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制有了深入的研究和認(rèn)識(shí)，但治療靶點(diǎn)仍較為單一，缺乏特效療法，遠(yuǎn)期預(yù)后不理想。中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭臨床成效顯著，尤其和西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用，可協(xié)同增效，給慢性心力衰竭患者帶來更多的益處［2］。四逆湯出自《傷寒論》，是治療少陰陽虛陰寒證的經(jīng)典名方，本研究在四逆湯的基礎(chǔ)上，辨證加減，探討黃連加四逆湯結(jié)合常規(guī)療法治療慢性心力衰竭的臨床療效及對TGF-β1、CTGF的調(diào)節(jié)作用，為臨床提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月—2019年10月河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的115 例慢性心力衰竭患者為研究對象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為治療組（59例）和對照組（56例）。治療組中男35例，女24例；年齡（62.33±1.41）歲；病程（6.54±1.29）年；心功能NYHA 分級：Ⅱ級27 例，Ⅲ級32例；原發(fā)疾?。汗谛牟?4例，肺心病17例，高血壓性心臟病11 例，擴(kuò)張性心肌病7 例。對照組中男31 例，女25例；年齡（61.88±1.67）歲；病程（6.67±1.21）年；心功能NYHA分級：Ⅱ級27例，Ⅲ級29例；原發(fā)疾?。汗谛牟?2例，肺心病14例，高血壓性心臟病12例，擴(kuò)張性心肌病8例。兩組患者性別比例、年齡、病程、心功能分級和原發(fā)疾病方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》［3］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性呼吸困難、頸靜脈壓升高；臨床檢查可見心臟擴(kuò)大、急性肺水腫、第三心音奔馬律；次癥：勞力性呼吸困難、肺活量降低，心動(dòng)過速。且經(jīng)X胸片確診。

1.2.2 心功能

采用NYHA 分級法［4］。Ⅱ級：體力活動(dòng)輕度受限，一般活動(dòng)不會(huì)出現(xiàn)胸悶胸痛等癥狀；Ⅲ級：體力活動(dòng)明顯受限。

1.2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］中氣虛血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：心悸、胸痛胸悶、氣短、乏力。次癥：自汗盜汗，面色淡白，口渴咽干，口唇紫暗。舌脈：舌體瘦，舌質(zhì)黯，脈沉、弱而澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；NYHA 分級為Ⅱ級和Ⅲ級的患者；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)為氣虛血瘀證者；入組前1 周內(nèi)未采用影響本研究結(jié)果的藥物治療者；患者依從性良好，按要求完成治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

先天性心臟病患者；急性發(fā)作的心衰患者；嚴(yán)重室性心律失?；颊?；合并嚴(yán)重腦血管疾病者；合并肝腎功能不全者；合并嚴(yán)重內(nèi)分泌失常者；患者有認(rèn)知功能障礙；對本研究所使用藥物過敏者；入組前發(fā)生心腦血管嚴(yán)重事件者；處于妊娠期或哺乳期的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 對照組

采用內(nèi)科常規(guī)治療方案治療，口服阿司匹林（1次/d，1 次20 mg）以抗凝；口服阿托伐他汀鈣片（1 次/d，1 次10 mg）以降脂；口服β 受體阻滯劑——琥珀酸美托洛爾緩釋片（1 次/d，1 次47.5 mg）；靜脈注射呋塞米注射液（1次/d，每次40 mg）以利尿；心率過快時(shí)服用地高辛片（1次/d，每次0.25 mg）。

1.5.2 治療組

在對照組治療的基礎(chǔ)上，口服黃連加四逆湯治療。組方：制附子6 g，干姜6 g，炙甘草6 g，黃連6 g。氣短嚴(yán)重者加黨參15 g；心悸嚴(yán)重者加龍眼肉10 g；血瘀嚴(yán)重者加五靈脂（包煎）10 g；陰虛者加天花粉15 g。每日1劑，水煎后分早晚2次服用。兩組均治療30 d。

1.6 觀察檢測

1.6.1 中醫(yī)癥狀積分

依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］評價(jià)兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：無癥狀計(jì)0分，癥狀輕計(jì)3分，癥狀中計(jì)6分，癥狀重計(jì)9分。

1.6.2 心功能指標(biāo)

使用彩色多普勒彩超儀檢測兩組治療前后左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末內(nèi)徑（LVESD）、心輸出量（CO）。

1.6.3 血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）水平

于治療前后空腹采靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TGF-β1、CTGF水平。

1.6.4 Lee 氏心衰評分和蘇達(dá)州心功能不全生命質(zhì)量量表（MLHFQ）評分

采用Lee 氏心衰評分評價(jià)兩組患者治療前后心衰癥狀，分別對心衰六項(xiàng)進(jìn)行評估，分?jǐn)?shù)越高表示臨床癥狀越嚴(yán)重［6］。采用MLHFQ 評分評價(jià)兩組患者的生命質(zhì)量，分?jǐn)?shù)越低表示患者的生命質(zhì)量越佳［7］。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)Lee 氏心衰計(jì)分法［6］制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后積分減少≥75%；有效：75% ＞治療后積分減少≥50%；無效：治療后積分減少＜50%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0分析，計(jì)量資料采用±s表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療組治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

兩組治療后胸痛、胸悶、心悸不安、神疲力乏和氣短的中醫(yī)癥狀積分較治療前降低，且治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。

組別治療組對照組例數(shù)59 56時(shí)間治療前治療后治療前治療后胸痛5.89±1.16 2.27±0.35ab 5.94±1.09 3.61±0.84a胸悶6.31±1.24 2.46±0.63ab 6.27±1.33 3.85±0.92a心悸不安5.76±1.34 2.84±1.12ab 5.68±1.50 3.75±1.42a神疲力乏5.83±1.75 2.01±0.44ab 5.76±1.79 3.52±0.91a氣短7.12±0.45 3.22±0.21ab 7.08±0.52 5.23±0.38a

2.3 治療組和對照組治療前后心功能指標(biāo)變化情況比較

兩組治療后心功能指標(biāo)LVEDD、LVESD 較治療前降低，LVEF 和CO 較治療前升高，且治療組改善幅度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)變化情況比較（±s）

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)變化情況比較（±s）

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。

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2.4 兩組治療前后血清TGF-β1、CTGF水平比較

兩組治療后血清TGF-β1、CTGF 水平均較治療前降低，且治療組降低幅度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清TGF-β1、CTGF水平比較（±s）

表4 兩組治療前后血清TGF-β1、CTGF水平比較（±s）

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。

組別治療組對照組例數(shù)59 56時(shí)間治療前治療后治療前治療后TGF-β1（ng/L）448.92±89.91 231.53±59.86ab 437.63±93.20 322.46±67.73a CTGF（μg/L）206.58±42.17 105.63±25.48ab 195.69±45.63 157.69±33.56a

2.5 兩組治療前后Lee 氏心衰評分和MLHFQ 評分比較

兩組治療后Lee 氏心衰評分和MLHFQ 評分均較治療前降低，且治療組降低幅度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后Lee氏心衰評分和MLHFQ評分比較（±s，分）

表5 兩組治療前后Lee氏心衰評分和MLHFQ評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。

組別治療組對照組例數(shù)59 56時(shí)間治療前治療后治療前治療后Lee氏心衰評分11.43±0.95 5.63±0.64ab 11.62±0.87 7.73±0.72a MLHFQ評分68.75±8.95 39.54±6.74ab 69.21±8.63 45.57±7.34a

3 討論

中國是慢性心力衰竭的第二大發(fā)病高危地區(qū)，慢性心力衰竭是由于心血管疾病導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和心功能發(fā)生改變，心肌收縮能力隨之減弱，心排血量降低，運(yùn)動(dòng)能力下降，是心血管疾病患者死亡的重要原因。有效的預(yù)防和治療慢性心力衰竭，降低住院率和病死率，提高患者的生存質(zhì)量，是目前研究的重點(diǎn)所在。利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等西藥常規(guī)治療雖能改善心功能和相關(guān)臨床癥狀，但患者再住院率高，遠(yuǎn)期生存率低［5］。中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭具有療效持久、不良反應(yīng)小，價(jià)值低廉等優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病是趨勢所在。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性心力衰竭依據(jù)其臨床癥狀可歸屬于“水腫”“心悸”“心痹”“心水”范疇。該病多因氣虛虧虛，心失所養(yǎng)所致。氣為血之帥，患者心病日久，心陽耗盡，心力虧損，心氣不足以推動(dòng)血行，血行不暢，瘀滯不通，不通則痛，表現(xiàn)為心悸氣短、胸悶不暢。因此，該病乃本虛標(biāo)實(shí)之癥，應(yīng)以補(bǔ)益心氣、溫陽利水、活血化瘀之法治之［8］。黃連加四逆湯中四逆湯是《傷寒論》的經(jīng)典名方，具有溫中祛寒、回陽救逆之效，廣泛應(yīng)用少陰陽虛陰寒證的治療中［9］。本研究以四逆湯為基礎(chǔ)，進(jìn)行加減化裁，使其應(yīng)用更為廣泛。附子上助心陽，中溫脾陽，下補(bǔ)腎陽，振奮周身之陽，為“回陽救逆第一品藥”；干姜是生姜經(jīng)過炮制以后的成品，具有回陽通脈、溫肺化飲的功效；炙甘草具有益氣滋陰、通陽復(fù)脈的作用。諸藥共用，以通行十二經(jīng)，溫補(bǔ)心陽、益氣通脈。筆者認(rèn)為，慢性心力衰竭患者心病日久，長期氣虛血瘀體質(zhì)導(dǎo)致水濕、痰飲長期停留體內(nèi)，四逆湯以溫陽藥物為主，應(yīng)合理應(yīng)用清熱解毒藥物，一方面清熱散結(jié)，另一方面以防溫補(bǔ)過剩。因此，黃連加四逆湯配伍合理，搭配得當(dāng)，起到溫補(bǔ)心陽、化瘀通絡(luò)之效。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后胸痛、胸悶、心悸不安、神疲力乏和氣短積分較治療前降低，且治療組降低幅度優(yōu)于對照組（P＜0.05），治療組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），表明黃連加四逆湯可顯著改善慢性心力衰竭患者的中醫(yī)癥狀，能進(jìn)一步提高治療效果。

關(guān)于慢性心力衰竭發(fā)病機(jī)制的探討是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。心肌損傷的發(fā)生和發(fā)展與心肌纖維化、心室重構(gòu)等相關(guān)。諸多研究證實(shí)［10］，心肌纖維化是心力衰竭、心律失常等心血管惡性疾病的危險(xiǎn)因素和獨(dú)立預(yù)測因子。TGF-β1參與人體基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，可促進(jìn)纖維細(xì)胞和Ⅰ型前膠原的合成，使細(xì)胞外基質(zhì)沉積，是心肌纖維化的促成因子，在諸多心肌纖維化模型中均能檢測出TGF-β1炎性因子的存在［11-12］。CTGF 與TGF-β1 的生物特效極為相似，通過促進(jìn)細(xì)胞的增殖與膠原的合成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)成纖維細(xì)胞向纖維連接蛋白黏附等參與心肌纖維化。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清TGF-β1、CTGF水平較治療前降低，且治療組降低幅度優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明黃連加四逆湯可顯著降低血清TGF-β1、CTGF 水平，抑制心肌纖維化進(jìn)程。韓晴晴等［13］觀察四逆湯對慢性心力衰竭小鼠的心功能和心肌纖維化的干預(yù)作用，研究顯示四逆湯可提高慢性心衰大鼠的心功能，抑制心肌纖維化。梁麗英等［14］研究認(rèn)為，四逆湯通過上調(diào)miR-21的表達(dá)，靶向調(diào)控PDCD4等機(jī)制減輕心肌損傷。楊瑤等［15］研究表明，四逆湯抑制心肌纖維化的機(jī)制可能與抑制Rho A/ROCK 信號(hào)通路有關(guān)。尹超等［16］研究顯示，黃連地黃湯可降低心肌病模型大鼠的CTGF含量發(fā)揮對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后心功能指標(biāo)LVEDD、LVESD 較治療前降低，LVEF 和CO 較治療前升高，且治療組改善幅度優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明黃連四逆湯可減輕心肌損傷程度，改善心臟功能。兩組治療后Lee 氏心衰評分和MLHFQ 評分較治療前降低，且治療組降低幅度優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明經(jīng)黃連四逆湯干預(yù)治療后，患者的心衰情況得以改善，提高了患者的生存質(zhì)量。吳晶等［17］對四逆湯進(jìn)行加減化裁，在原方的基礎(chǔ)上加人參治療慢性心力衰竭，結(jié)果表明，治療后患者的心功能得以提高，NT-proBNP、AngⅡ、hs-CRP、H-FABP 水平顯著降低。李玉明等［2］應(yīng)用四逆加黃連方輔助治療氣虛血瘀證慢性心力衰竭，取得了較為滿意的臨床效果，患者的心功能及臨床癥狀得以顯著改善。

綜上所述，黃連加四逆湯結(jié)合西藥常規(guī)治療氣虛血瘀證慢性心力衰竭療效確切，可顯著改善患者的臨床癥狀和心功能，減輕炎癥反應(yīng)，抑制心肌纖維化進(jìn)程，提高整體治療效果和患者的生活質(zhì)量，值得臨床進(jìn)一步研究探討。