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    從雷公藤多苷片看中藥制劑臨床相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立思路△

    2021-10-09 05:38:36孫昱王亞丹文海若汪祺馬雙成
    中國現(xiàn)代中藥 2021年8期
    關(guān)鍵詞:藥制劑雷公藤質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    孫昱,王亞丹,文海若*,汪祺*,馬雙成

    1.國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心,北京 100022;2.中國食品藥品檢定研究院,北京 100050

    中藥制劑普遍存在因藥材中化學(xué)成分含量的固有差異,導(dǎo)致制劑質(zhì)量產(chǎn)生波動(dòng)的情況。如何提高中藥制劑質(zhì)量的批間一致性,如何建立中藥制劑臨床相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(例如功效成分、毒性成分的研究和控制),成為進(jìn)一步研究和加強(qiáng)中藥制劑質(zhì)量控制的關(guān)鍵問題。為了更好地保證藥品的有效、安全、質(zhì)量可控,建議重點(diǎn)關(guān)注活性較強(qiáng)、安全性風(fēng)險(xiǎn)較高的中藥制劑品種。

    本文對(duì)活性較強(qiáng)、安全性風(fēng)險(xiǎn)較高的雷公藤多苷片的質(zhì)量控制情況進(jìn)行研究。雷公藤俗稱斷腸草、山砒霜,有大毒。其根皮毒性遠(yuǎn)大于去皮的根心,傳統(tǒng)以去皮的雷公藤根心入藥。雷公藤多苷片為雷公藤去皮根部提取物經(jīng)色譜凈化后得到的粉末制成的中藥片劑。該制劑具有抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用[1],臨床上用于風(fēng)濕熱瘀、毒邪阻滯所致的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合癥、白塞氏三聯(lián)癥、麻風(fēng)反應(yīng)、自身免疫性肝炎等。臨床應(yīng)用時(shí),其治療指數(shù)低、不良反應(yīng)發(fā)生率高且嚴(yán)重。雷公藤中成藥制劑可涉及多系統(tǒng)損害,主要發(fā)生在消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖/內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等[2-4]。雷公藤多苷片致不良反應(yīng)主要有白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)不調(diào)和肝功能異常[5]。

    1 雷公藤多苷片相關(guān)的藥材及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    雷公藤多苷片目前收錄于《國家基本藥物目錄》2018 年版[6],全國有12 家生產(chǎn)企業(yè)及12 個(gè)批準(zhǔn)文號(hào),規(guī)格均為10 mg,即每片含雷公藤多苷10 mg。10 個(gè)廠家產(chǎn)品正常生產(chǎn)[7],現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-3350-98-2011);2 個(gè)廠家停產(chǎn),現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-3350-98)。

    1.1 雷公藤藥材標(biāo)準(zhǔn)

    通過對(duì)地方藥材標(biāo)準(zhǔn)[8]中收錄的雷公藤藥材標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比可知,大部分藥材標(biāo)準(zhǔn)未包含含量測(cè)定項(xiàng),僅湖北省、福建省中藥材標(biāo)準(zhǔn)中分別制定了雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯醇的含量下限。各地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中,雷公藤的日服用量范圍較廣,為1~25 g,大部分雷公藤的日服用量<9 g,見表1。

    表1 雷公藤藥材標(biāo)準(zhǔn)

    1.2 雷公藤多苷片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    有文獻(xiàn)報(bào)道,二維液相色譜結(jié)合四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜(LC×LC-QTOF-MS)用于雷公藤多苷片的化學(xué)成分分析,可用于表征、鑒定和半定量雷公藤多苷片中的化學(xué)成分(大部分為二萜、三萜和生物堿)[9]。雷公藤多苷片主要的活性成分如雷公藤甲素[10-11]、雷公藤紅素[12-13]既是有效成分也是毒性成分;而雷公藤內(nèi)酯甲文獻(xiàn)報(bào)道的臨床相關(guān)的活性或毒性信息較少。另有文獻(xiàn)提議,將雷公藤次堿作為雷公藤多苷片的生物活性和毒性成分[14]。

    根據(jù)以上臨床相關(guān)的活性或毒性研究,建議進(jìn)一步進(jìn)行藥效毒理等實(shí)驗(yàn),在此基礎(chǔ)上增加含量測(cè)定指標(biāo),如雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤次堿,并制定含量范圍(上、下限)。如已將雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤次堿列入含量測(cè)定項(xiàng),并提供研究資料證明雷公藤內(nèi)酯甲的臨床相關(guān)的活性和毒性較弱,則可考慮無需將雷公藤內(nèi)酯甲列入標(biāo)準(zhǔn)。雷公藤多苷片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-3350-98-2011)見表2。

    表2 雷公藤多苷片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    雷公藤多苷提取物沒有批準(zhǔn)文號(hào),雷公藤多苷片的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中未附處方藥味中提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),僅在20世紀(jì)90年代,浙江、上海等地方藥品標(biāo)準(zhǔn)中表述為“雷公藤多甙為雷公藤去皮根部提取物經(jīng)層析凈化后得到的粉末”。經(jīng)調(diào)研發(fā)現(xiàn),雷公藤多苷提取物由雷公藤多苷片生產(chǎn)企業(yè)自行制備,生產(chǎn)工藝基本分為5 步:1)雷公藤根部去皮;2)乙醇提?。?)三氯甲烷或三氯甲烷-乙醇萃??;4)硅膠柱色譜分離;5)減壓干燥。但不同廠家在乙醇體積分?jǐn)?shù)、提取溫度、萃取溶劑、柱色譜餾分收集溶劑比例等技術(shù)參數(shù)方面存在差異[15]。

    1.3 完善雷公藤多苷片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建議

    1)建立臨床相關(guān)的功效及毒性成分(如雷公藤甲素、雷公藤紅素、雷公藤次堿)的含量范圍(上、下限);2)進(jìn)行指紋圖譜研究,如中性成分(二萜、三萜及堿性)或酸性成分的指紋圖譜研究;3)生產(chǎn)工藝中如使用有機(jī)溶劑,需建立相應(yīng)的溶劑限度;4)考慮建立生物活性(或毒性)測(cè)定方法,從一定程度上反映雷公藤多苷片的有效性和安全性;5)對(duì)于已列入標(biāo)準(zhǔn)中含量測(cè)定項(xiàng)的檢測(cè)指標(biāo)(如雷公藤內(nèi)酯甲),可考慮無需將該含量測(cè)定指標(biāo)列入標(biāo)準(zhǔn)的鑒別項(xiàng);6)建議研究制定處方藥味雷公藤多苷的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并附于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之后。

    2 不同廠家雷公藤多苷片的質(zhì)量控制對(duì)比

    2.1 化學(xué)成分含量測(cè)定或指紋圖譜研究

    對(duì)不同廠家雷公藤多苷片的化學(xué)成分含量或指紋圖譜研究顯示,不同生產(chǎn)企業(yè)的雷公藤多苷片的質(zhì)量存在一定差異[16-18]。雷公藤多苷片制劑不同企業(yè)及相同企業(yè)不同批次間樣品崩解時(shí)限差異大,雷公藤甲素及雷公藤內(nèi)酯甲含量相差懸殊。雷公藤內(nèi)酯甲含量測(cè)定結(jié)果表明,該成分含量為11~62 μg/片,提示該產(chǎn)品整體質(zhì)量不穩(wěn)定[19]。

    2.2 體內(nèi)藥效或毒性研究

    對(duì)不同廠家雷公藤多苷片的體內(nèi)抗炎藥效和體內(nèi)肝腎毒性研究顯示,不同廠家雷公藤多苷片在抗炎藥效及肝腎毒性方面均存在較大差異[20]。不同廠家雷公藤多苷片在致小鼠急性肝損傷方面也存在差異[21]。

    2.3 快速檢測(cè)研究

    對(duì)不同廠家雷公藤多苷片的紫外光譜分析[22]、紅外光譜分析[23]顯示,同一廠家不同批號(hào)藥品質(zhì)量差別較小,不同廠家藥品的質(zhì)量差別較大。應(yīng)用紫外吸收光譜法或紅外吸收光譜法進(jìn)行檢測(cè)快速、無損,可考慮將其用于不同廠家雷公藤多苷片的快速鑒別分析。

    2.4 提高雷公藤多苷片批間一致性的建議

    建立臨床相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),即對(duì)臨床相關(guān)的功效/毒性化學(xué)成分進(jìn)行質(zhì)量研究和控制。在此基礎(chǔ)上,根據(jù)已選擇的含量測(cè)定指標(biāo),可考慮依據(jù)《中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[24]相關(guān)建議,對(duì)【處方】項(xiàng)下的“雷公藤多苷10 mg”進(jìn)行均一化處理。

    3 結(jié)語

    本文通過對(duì)雷公藤多苷片的質(zhì)量研究情況進(jìn)行分析可知,對(duì)于建立中藥制劑臨床相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),有以下提示。

    3.1 研究對(duì)象的確定

    1)可選擇亟待關(guān)注的毒性藥材相關(guān)制劑,特別是可能引起腎損害的藥材(如雷公藤、馬兜鈴、天仙藤、昆明山海棠、草烏、附子、尋骨風(fēng))[25],以及可能引起肝損害的藥材(如雷公藤、菊三七)[26]相關(guān)制劑。2)還可依據(jù)藥品上市后的不良反應(yīng)情況,特別關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)制劑品種(如中藥注射劑、中藥吸入制劑、中藥眼用制劑等),確定有待重點(diǎn)研究的品種。

    3.2 確定臨床相關(guān)的功效/毒性成分并制定含量范圍

    根據(jù)上市后不同廠家同品種的質(zhì)量對(duì)比情況,橫向分析該品種藥品中可能的功效成分和毒性成分,并結(jié)合動(dòng)物體內(nèi)活性研究或毒理實(shí)驗(yàn),確定臨床相關(guān)的功效/毒性成分。建議對(duì)于活性較高且安全性較好、或活性較高且毒性較大的成分,制定含量范圍(上、下限);對(duì)于活性較弱但毒性較大的成分,制定含量上限。

    3.3 建立生物活性(或毒性)測(cè)定方法

    對(duì)于存在較嚴(yán)重不良反應(yīng),但暫時(shí)難以確定臨床相關(guān)化學(xué)成分的品種,可考慮對(duì)品種進(jìn)行活性和毒性的體外實(shí)驗(yàn)研究,如建立生物活性(或毒性)測(cè)定方法,以建立能體現(xiàn)藥品有效性和安全性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

    3.4 中藥制劑臨床相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究關(guān)注點(diǎn)

    通過積累已上市中藥制劑臨床相關(guān)的質(zhì)量控制研究數(shù)據(jù),為中藥制劑臨床相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究關(guān)注點(diǎn)提供參考。如制劑中同時(shí)存在活性和/或毒性較強(qiáng)的化學(xué)成分/大類成分,以及活性和毒性較弱的化學(xué)成分/大類成分時(shí),可重點(diǎn)對(duì)活性和/或毒性較強(qiáng)的化學(xué)成分/大類成分建立含量范圍(上、下限),而活性和毒性較弱的化學(xué)成分/大類成分則可作為輔助的含量測(cè)定指標(biāo),不一定需列入標(biāo)準(zhǔn),可視情況列入。

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