中藥配方顆粒的發(fā)展現(xiàn)狀及國際化對策探討

溫雅心，董玲，楊麗，劉洋，于志斌

1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院，北京 102488；2.北京中醫(yī)藥大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，北京 102488；3.中國醫(yī)藥保健品進出口商會，北京 100010

中醫(yī)藥是我國的傳統(tǒng)瑰寶，其臨床療效已得到廣泛認可。傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中，服藥方法主要是“飲片入藥，臨用煎藥”。湯劑是我國應(yīng)用最早、最廣泛的劑型之一，有2000 多年的歷史，能夠體現(xiàn)中醫(yī)處方因人而異、隨證加減的治療特點。金代李杲曾指出：“湯者蕩也，去大病用之”[1]。然而，隨著社會科技的發(fā)展和生活節(jié)奏的加快，傳統(tǒng)湯劑因質(zhì)量標準不完善、煎煮服用不便、運輸和貯存困難等缺點限制了其現(xiàn)代化和國際化發(fā)展。中成藥雖然在一定程度上滿足了現(xiàn)代制劑“三小”（體積小、毒性小、不良反應(yīng)?。ⅰ拔宸奖恪保ǚ梅奖?、攜帶方便、生產(chǎn)方便、貯存方便、運輸方便）的要求，但是不能體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治、處方隨證加減及一人一方的特點。傳統(tǒng)中醫(yī)藥特色與中醫(yī)藥國際化、現(xiàn)代化之間的矛盾日益凸顯。長期以來，中醫(yī)藥各界在保留傳統(tǒng)湯劑可隨證加減特色的前提下對其劑型改良進行了研究，嘗試了煎藥機代煎、袋泡劑、小包裝飲片、煮散等多種途徑。中藥配方顆粒是其中受關(guān)注較多、優(yōu)點較突出的改良途徑之一。

中藥配方顆粒是以中藥飲片為原料，經(jīng)現(xiàn)代工藝提?。ㄋ幔?、濃縮、干燥、制粒制成的可供中醫(yī)臨床調(diào)配使用的顆粒制劑。中藥配方顆粒保留了傳統(tǒng)中醫(yī)藥辨證論治、復(fù)方配伍、隨證加減的優(yōu)勢和特色，同時彌補了傳統(tǒng)中藥湯劑煎煮費時、儲存攜帶不便等不足，相比中藥飲片具有更高的附加值，更能體現(xiàn)中藥用藥的現(xiàn)代化、規(guī)范化和標準化，是對傳統(tǒng)中藥的重要創(chuàng)新。

1 中藥配方顆粒的發(fā)展歷程

中藥顆粒劑型最早于20 世紀40 年代出現(xiàn)在日本。東亞治療研究所的板倉武在1944 年成功開發(fā)出柴胡湯、青龍湯類顆粒劑，日本關(guān)西地區(qū)武田藥品株式會社研究所的渡邊武于同期也制成了漢方藥顆粒劑。1950 年，京都圣光園的細野診療所將漢方顆粒劑應(yīng)用于臨床治療。60 年代初，“漢方藥”顆粒研究規(guī)模逐漸擴大并轉(zhuǎn)向工業(yè)生產(chǎn)研究。小太郎漢方制藥是日本首家漢方顆粒劑產(chǎn)品銷售機構(gòu)，于1957 年成功開發(fā)了35 種漢方顆粒劑并向市場出售。漢方藥顆粒劑最初的研制以復(fù)方顆粒為主，后來也增加了單味顆粒，但使用量較少。此時，臨床上主要使用復(fù)方顆粒，單味顆粒僅在需要加味時配合復(fù)方顆粒使用[2]。1976 年，日本將顆粒劑列入健康保險用藥范圍并在80 年代將漢方藥顆粒列為骨干劑型產(chǎn)品。中國臺灣地區(qū)于80 年代開始研究這一類型產(chǎn)品并投入生產(chǎn)，其在當?shù)乇环Q為“科學(xué)中藥”并列入醫(yī)保范圍。目前，市場銷售品種大多是《傷寒論》中的經(jīng)典方劑。韓國在90 年代初期開始研究中藥顆粒并形成相關(guān)產(chǎn)品，到20 世紀末已發(fā)展出300 多種供臨床使用的中藥顆粒[3]。

《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）1977 年版已收載類似“科學(xué)中藥”的劑型，稱為“沖劑”。這種顆粒劑與中成藥有一定的類似之處，具有使用方便的優(yōu)點，但其缺點同樣明顯，臨床醫(yī)生無法根據(jù)不同病癥靈活加減，不能滿足中醫(yī)辨證論治的“個性化醫(yī)療”需要。1984 年，張志偉提出了中藥湯劑改革的設(shè)想：先將中藥飲片分別水煮提取，然后低溫濃縮、干燥，制成規(guī)定量的干顆粒；在配方時，按處方要求，取各單味顆粒混合配伍[4]。這個設(shè)想即是后來中藥配方顆粒的雛形。在“七五”計劃（1985—1990 年）期間，江西中醫(yī)學(xué)院周異群等完成了101 味單味中藥的工藝小試；1987 年3 月，廣東省中醫(yī)研究所根據(jù)原中華人民共和國衛(wèi)生部要求，進行中藥飲片改良研究，其中一個方向就是中藥配方顆粒[5]。1993 年，原國家科學(xué)技術(shù)委員會和國家中醫(yī)藥管理局將中藥配方顆粒列入“星火計劃”。2001 年，《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》頒布，正式將此類中藥定名為“中藥配方顆粒”[6]，規(guī)定國內(nèi)對于配方顆粒的定位基本等同于中藥飲片并按飲片進行管理（目前，國內(nèi)按中藥飲片管理但出口時海關(guān)將中藥配方顆粒按照中成藥統(tǒng)計）。同年，批準試點單位生產(chǎn)。2003 年，《中藥配方顆粒注冊管理辦法（試行）》起草，文件針對中藥配方顆粒使用的現(xiàn)狀及問題，按“以監(jiān)督為中心，監(jiān)、幫、促相結(jié)合”的工作方針，采取了一系列的監(jiān)管措施，對中藥配方顆?？蒲小⑸a(chǎn)、臨床應(yīng)用等環(huán)節(jié)進行了規(guī)范[5]。2013 年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于嚴格中藥飲片炮制規(guī)范及中藥配方顆粒試點研究管理等有關(guān)事宜的通知》，規(guī)定在國家食品藥品監(jiān)督管理總局及相關(guān)部門根據(jù)試點研究情況，總結(jié)經(jīng)驗并出臺相關(guān)規(guī)定之前，各省級食品藥品監(jiān)督管理部門不得以任何名義自行批準中藥配方顆粒生產(chǎn)[7]。全國僅有6 家企業(yè)可以生產(chǎn)，分別為現(xiàn)在的廣東一方制藥有限公司、江陰天江藥業(yè)有限公司、深圳華潤三九現(xiàn)代中藥有限公司、北京康仁堂藥業(yè)有限公司、四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司、培力（南寧）藥業(yè)有限公司。目前，這6 家企業(yè)占據(jù)了國內(nèi)配方顆粒市場80%以上的市場份額。其中，母公司為中國中藥控股有限公司的江陰天江藥業(yè)有限公司和廣東一方制藥有限公司占據(jù)了40%左右的市場份額，北京康仁堂藥業(yè)有限公司、深圳華潤三九現(xiàn)代中藥有限公司、四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司也各占據(jù)了13%左右的市場份額。2015 年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局起草《中藥配方顆粒管理辦法（征求意見稿）》，放開單味中藥配方顆粒的試點生產(chǎn)限制，同時要求中藥配方顆粒實行備案管理。全國已有河北、浙江、四川、安徽、甘肅、河南、湖北、江西、廣東等多個省份批準60 余家相關(guān)企業(yè)在省內(nèi)開展中藥配方顆?？蒲猩a(chǎn)（表1）。2016 年，中華人民共和國國務(wù)院將中藥配方顆粒納入經(jīng)濟社會發(fā)展規(guī)劃。同年，國家藥典委員會提出建立統(tǒng)一的配方顆粒技術(shù)標準。中藥配方顆粒相關(guān)政策法規(guī)歷程見表2。根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局等四部委的公告，2021 年11 月將結(jié)束中藥配方顆粒試點工作[8]，中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)將打開新局面。

表1 中藥配方顆粒省級試點企業(yè)

表2 中藥配方顆粒相關(guān)政策法規(guī)

2 中藥配方顆粒的研究情況及市場現(xiàn)狀

2.1 中藥配方顆粒的主要研究方向

2.1.1 質(zhì)量工藝 目前，中藥配方顆粒的質(zhì)量工藝研究主要是按照國家藥典委員會《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標準制定技術(shù)要求（征求意見稿）》提出的標準湯劑的要求開展研究。研究者針對中藥飲片及配方顆粒制備的各個環(huán)節(jié)，采用不同的提取、濃縮、干燥及制粒等技術(shù)，對中藥配方顆粒產(chǎn)品質(zhì)量的影響因素進行研究[15]，多用高效液相色譜法等方法對中藥配方顆粒的有效成分進行測定，以衡量質(zhì)量工藝及產(chǎn)品的優(yōu)劣[16-19]，目的是推動先進制藥技術(shù)用于實際生產(chǎn)、確定最優(yōu)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準、提高中藥配方顆粒產(chǎn)品質(zhì)量。

2.1.2 成分及藥效 中藥配方顆粒是傳統(tǒng)中藥飲片的替代品，但傳統(tǒng)中藥飲片是合煎，而中藥配方顆粒則是單提混合（俗稱單煎），兩者在療效上是否等效，是現(xiàn)階段最主要的質(zhì)疑點。化學(xué)成分是藥物發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，中藥配方顆粒在這方面的研究主要集中在指標成分定量分析和指紋圖譜對比[20-22]。盡管成分研究快速高效，但其等效性研究的核心還是臨床療效，這方面研究多采用動物實驗或臨床試驗等手段，以動物或人體特定的生理指標為衡量標準[23-26]。

2.1.3 藥物經(jīng)濟學(xué) 藥物經(jīng)濟學(xué)是政府決定醫(yī)保、藥物政策以及對藥品定價進行評估和分析的重要研究工具。中藥配方顆粒的市場價格通常高于中藥飲片價格，因此有質(zhì)疑者認為中藥配方顆粒與飲片相比性價比不高[27]。這也是中藥配方顆粒明確納入醫(yī)保體系的阻礙之一。這方面研究主要采用藥物經(jīng)濟學(xué)的評價方法，從政府、醫(yī)療機構(gòu)、患者等多角度分析疾病治療的相關(guān)成本，對中藥配方顆粒、飲片及中成藥進行客觀科學(xué)評價，為中藥配方顆粒的臨床應(yīng)用及推廣提供參考和依據(jù)[28-29]。

2.2 中藥配方顆粒的市場及生產(chǎn)情況

2017 年，全國中藥配方顆粒市場銷售額達到125億元。2018年，中藥飲片市場規(guī)模約2200億元，中藥配方顆粒市場規(guī)模約185 億元。當前，投入臨床使用的中藥配方顆粒已達700 多種。在出口方面，中國醫(yī)藥保健品進出口商會數(shù)據(jù)顯示，近5 年中藥配方顆粒在出口量及出口額方面總體平穩(wěn)，其年出口數(shù)量為600～800 t，出口金額在2700萬美元附近波動，中國香港和美國、澳大利亞、新加坡等市場表現(xiàn)較好。雖然，仍有部分人不認可中藥配方顆粒，認為其不符合配伍理論，但中藥配方顆粒認可度日益提高、使用愈發(fā)普遍也是客觀事實[30-33]。

當前，多數(shù)醫(yī)院均使用中藥配方顆粒自動化調(diào)配系統(tǒng)。該系統(tǒng)由處方管理信息系統(tǒng)、藥庫、藥瓶、顆粒分裝計量平臺和自動包裝機等組成。醫(yī)生可以在電腦端輸入處方，系統(tǒng)自動將這個處方傳到劃價收費系統(tǒng)及中藥調(diào)劑系統(tǒng)中，在調(diào)劑時由機械自動按照處方將不同種類和劑量的中藥配方顆粒投入調(diào)劑專用盒中并密封，1劑就是2盒，極大程度方便了患者服藥，也提高了醫(yī)院的調(diào)劑效率和準確度。

3 中藥配方顆粒在新形勢下助力中醫(yī)藥國際化發(fā)展

近幾年，以新媒體、電商為代表的新平臺促進了中國文化在海外的傳播，也帶動了國際市場對中醫(yī)藥的需求。然而，中醫(yī)藥及其制劑等因文化理念、審批標準、有效性驗證等多種因素嚴重限制了其國際化發(fā)展。在中藥類產(chǎn)品中，中藥配方顆粒不僅能免除復(fù)雜的煎煮過程、方便沖服和儲存，還能滿足中醫(yī)藥臨床配伍及隨證加減的要求。與中成藥產(chǎn)品相比，中藥配方顆粒在出口環(huán)節(jié)可以繞過一些針對藥品的貿(mào)易壁壘，在一些國家不需要完成藥品的注冊評審就能被視為藥品原料進入海外市場。因此，中藥配方顆粒在新形勢下很可能成為促進中藥國際化的一個突破口。

4 中藥配方顆粒在國際化發(fā)展中面臨的挑戰(zhàn)

4.1 國際市場類似產(chǎn)品競爭比較激烈

日本漢方藥顆粒和中國臺灣“科學(xué)中藥”作為中藥配方顆粒的類似產(chǎn)品都比中藥配方顆粒更早研發(fā)生產(chǎn)和進入國際市場，已占據(jù)了一定的市場份額。小太郎漢方制藥是日本首家漢方顆粒劑產(chǎn)品銷售機構(gòu)，其生產(chǎn)的一些顆粒劑、片劑和散劑等作為醫(yī)療用藥品被厚生省所認可[2]。日本津村株式會社是日本最大的漢方藥制劑企業(yè)，成立于1936 年，占據(jù)日本醫(yī)療用漢方制劑85%左右的市場份額，并積極在美國梅奧診所等開展?jié)h方藥臨床試驗，與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）協(xié)商，在2010—2012 年開展大建中湯不良反應(yīng)發(fā)生頻率調(diào)查[34]。順天堂藥廠股份有限公司是我國臺灣地區(qū)研發(fā)生產(chǎn)歷史久、規(guī)模大、海外市場發(fā)展最好的“科學(xué)中藥”企業(yè)，有“科學(xué)中藥”復(fù)方196種，于1991年在美國洛杉磯建立工廠。目前，僅該美國工廠1 年的“科學(xué)中藥”銷售額就接近1 億美元。雖然，漢方藥顆粒和“科學(xué)中藥”目前市場占有率較大，但兩者大多是來源于經(jīng)典方的固定配方，不能隨證加減，無法滿足個性化醫(yī)療應(yīng)用的需求。

4.2 中藥配方顆粒缺乏與世界接軌的國際標準

自2001 年中藥配方顆粒試點政策實施至今，國內(nèi)未形成能夠引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展的統(tǒng)一標準（2021 年11 月首批160 個中藥配方顆粒國家藥品標準將正式實施）。這20 年間，大型中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)采用各自的標準進行生產(chǎn)。以黃連配方顆粒為例，有的企業(yè)規(guī)定黃連配方顆粒中小檗堿質(zhì)量分數(shù)≥15%，有的企業(yè)規(guī)定小檗堿質(zhì)量分數(shù)≥7%[35-36]。各企業(yè)在生產(chǎn)過程中所執(zhí)行的標準不同，最終導(dǎo)致中藥配方顆粒質(zhì)量差異明顯。2011 年4 月16 日，世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會第二屆第八次理事會與第七次監(jiān)事會上通過了中藥配方顆粒國際標準，制定了300 味中藥配方顆粒的國際組織標準。但是，上述標準并沒有實際應(yīng)用。目前，國際上依然沒有得到廣泛認可并實施的國際標準。

4.3 企業(yè)開拓海外市場動力不足

中國醫(yī)藥保健品進出口商會數(shù)據(jù)顯示，全國眾多中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)中，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的6 家試點企業(yè)在出口量和出口額方面占據(jù)著65%左右的份額（較2014年的80%有所下降），但其中半數(shù)企業(yè)中藥配方顆粒2019 年的海外銷售額占其營業(yè)收入的份額不足1.2%。中藥配方顆粒的本土市場需求量巨大，技術(shù)領(lǐng)先的生產(chǎn)企業(yè)往往在國內(nèi)市場占有率高，可以滿足其經(jīng)營需求，而開拓海外市場需要大量的經(jīng)濟、技術(shù)及人員投入，受市場準入難度、國際形勢和貿(mào)易政策影響較大，投入未必能收獲企業(yè)預(yù)期的回報。

5 新形勢下中藥配方顆粒國際化發(fā)展建議

5.1 抓住歷史機遇，利用政府間交往推進中藥國際貿(mào)易

中醫(yī)藥在海外已經(jīng)不僅僅流行于華人群體，隨著中醫(yī)藥受眾不斷擴大，各國可能出現(xiàn)政策解凍。所以，應(yīng)趁熱打鐵，通過政府間交往促進中藥國際貿(mào)易通道建設(shè)，打破政策壁壘。

5.2 充分發(fā)揮海外資源平臺作用

截至2019 年底，我國與“一帶一路”沿線國家合作建設(shè)了59 個中醫(yī)藥海外示范推廣中心。這些海外示范推廣中心已經(jīng)成為中國以“一帶一路”為核心、分布在全世界的促進中醫(yī)藥發(fā)展的重要力量和支撐點。未來，應(yīng)把這些“點”連接起來，“連點成面”，形成中醫(yī)藥在海外發(fā)揮重要作用的資源平臺，以構(gòu)建中藥企業(yè)、中藥產(chǎn)品等“走出去”的陣地和通道。而中藥配方顆?？梢猿蔀檫@些“點”中發(fā)揮中醫(yī)藥作用的活躍因子，成為“由點成面”的重要力量和有效方式。

5.3 注重與藥品監(jiān)管部門的溝通，幫助監(jiān)管部門建立符合中藥配方顆粒特點和審批國政策的合理化國際審批方案

美國FDA 和歐洲藥品管理局（EMA）等許多監(jiān)管部門都可以為申報企業(yè)提供早期的討論產(chǎn)品開發(fā)及申報方式的機會。醫(yī)療投資企業(yè)Deerfieid 和生物技術(shù)工業(yè)集團EuropaBio 聯(lián)合進行的調(diào)查報告顯示，一部分藥品之所以未能獲批，是因為無法滿足監(jiān)管部門的申報資料要求。此外，接受過2～3 次科學(xué)建議的藥物具有更高的獲批率。中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)可以充分利用這一機會，注重與藥品監(jiān)管部門的溝通，幫助監(jiān)管部門建立既符合中藥配方顆粒特點又適合當?shù)卣叩暮侠砘瘜徟桨?，準確遞交申報材料，提高申報成功率。

5.4 發(fā)揮標準引領(lǐng)作用，爭取國際標準主導(dǎo)權(quán)

中藥配方顆粒的發(fā)展應(yīng)為各生產(chǎn)企業(yè)提高生產(chǎn)工藝水平和產(chǎn)品質(zhì)量創(chuàng)造動力，推進整個中藥行業(yè)的規(guī)范和標準的完善[36]。應(yīng)為中藥配方顆粒的生產(chǎn)、銷售和檢驗等提供法定依據(jù)[37-40]，不斷提高標準水平，通過國際會議與對外交流等多種方式增強標準國際影響力[41]，加快與國際藥品標準接軌進程，占據(jù)市場主導(dǎo)權(quán)，成為引領(lǐng)式的中藥配方顆粒國際標準。同時，突出中藥配方顆粒能夠隨證加減的優(yōu)勢，最終與類似產(chǎn)品形成標準并行的局面。

6 展望

中藥配方顆粒是對傳統(tǒng)湯劑的創(chuàng)新，在體現(xiàn)中醫(yī)藥理論內(nèi)涵的同時，具有易于保存、攜帶及服用方便等優(yōu)點，更易被國際市場接受。但其在走向國際的過程中存在著認可度及國際標準等挑戰(zhàn)。我們應(yīng)把握機遇，深入挖掘中醫(yī)藥寶庫精華，充分發(fā)揮中醫(yī)藥防病治病的獨特優(yōu)勢和作用，提升中藥配方顆粒的產(chǎn)品質(zhì)量，完善相關(guān)標準及法律法規(guī)，推動中藥配方顆粒走向世界。