硬化萎縮性苔蘚的治療進(jìn)展

劉柳宏， 何仁亮

南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院，廣東 廣州 510091

硬化萎縮性苔蘚(lichen sclerosus et atrophicus，LSA)是一種原因尚未完全明確的皮膚慢性萎縮性疾病，在一定程度上與自身免疫、遺傳因素、感染及其他一些因素有關(guān)，主要侵犯皮膚及粘膜, 多見于生殖器部位，常見于青春期前的兒童和絕經(jīng)后的婦女。目前治療方法多樣，包括藥物治療、物理治療。由于其病因復(fù)雜，至今無(wú)絕對(duì)有效的治療手段，本文就近年國(guó)內(nèi)外對(duì)LSA的治療進(jìn)展作一概述，為該病的治療方向提供新的思路。

1 局部用藥治療

1.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素適用廣泛，具有抗炎、抗增生和免疫抑制的作用，是治療本病的首選藥物。英國(guó)皮膚科醫(yī)生協(xié)會(huì)(British association of dermatologists,BAD)于2018年更新的硬化性苔蘚(lichen sclerosus,LS)管理指南推薦新發(fā)病例首先外用0.05%丙酸氯倍他索軟膏[1]。來(lái)自美國(guó)杜克大學(xué)泌尿外科對(duì)于男性尿道硬化性苔蘚樣變的一項(xiàng)臨床研究表明：外用丙酸氯倍他索與移植物替代的尿道成形術(shù)相比，前者的有效率及生活質(zhì)量更高[2]。一項(xiàng)治療外陰硬化性苔蘚(vulvar lichen sclerosus,VLS)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示：與外用0.1%的他克莫司+光療相比，0.05%的丙酸氯倍他索軟膏療效更好，并且與糠酸莫米松的療效相同[3]。在劑型方面，Corazza等[4]比較0.1%糠酸莫米松軟膏和乳膏后發(fā)現(xiàn)軟膏的療效明顯高于乳膏，然而，兩種劑型在患者依從性、耐受性和滿意度方面沒(méi)有差異。Lee等[5]對(duì)500多例女性VLS進(jìn)行了一項(xiàng)跨時(shí)6年的前瞻性縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在357例接受局部皮質(zhì)類固醇治療的婦女中，沒(méi)有1例發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)[5]。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：長(zhǎng)期外用皮質(zhì)類固醇仍有導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

長(zhǎng)期外用激素是否防止VLS惡變?nèi)匀狈V泛臨床試驗(yàn)的支持，盡管如此，外用糖皮質(zhì)激素在LSA的治療中仍然是一類推薦藥物；不同的激素種類、同一激素的不同劑型，療效與安全性不一樣；至今尚未發(fā)現(xiàn)絕對(duì)有效、安全的激素類型。激素藥物的常見不良反應(yīng)包括外陰萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮下出血、毛囊炎、多毛等，一般停藥后副作用可以自行緩解，因此，短期使用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，待病情穩(wěn)定后逐步停藥或更換弱效激素可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor, CNI)

CNI可以阻斷T淋巴細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，有明顯的抗炎、 免疫調(diào)節(jié)作用和較低的免疫抑制能力。CNI的潛在優(yōu)勢(shì)是它們不會(huì)抑制膠原合成，因此相對(duì)于激素來(lái)說(shuō)，不會(huì)導(dǎo)致皮膚萎縮[7]。Mazzilli等[8]發(fā)現(xiàn)，每天應(yīng)用2次他克莫司，治療6周再隨訪6周后，患者耐受性良好，瘙癢、疼痛和便秘等不適癥狀明顯改善。有Meta分析表明在VLS領(lǐng)域，吡美莫司的復(fù)發(fā)概率最低(15%)[9]。 所以，有指南將CNI作為女性VLS的二線治療藥物[10]。對(duì)于泛發(fā)性LSA、合并硬斑病的LSA或局部外用糖皮質(zhì)激素效果不佳、可能導(dǎo)致功能或美容毀損的LSA，可局部應(yīng)用CNI作為維持治療[11]。

盡管如此，有些學(xué)者強(qiáng)烈反對(duì)在具有惡變傾向的 LSA 中應(yīng)用CNI。研究提示，長(zhǎng)期系統(tǒng)性使用他克莫司有誘發(fā)淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤和外陰癌的風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)FDA不建議連續(xù)使用他克莫司超過(guò)2年[12]；而且外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑價(jià)格比糖皮質(zhì)激素高，這點(diǎn)對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的患者來(lái)說(shuō)很重要。

1.3 其他外用藥治療

保濕劑如維生素E乳膏、魚肝油軟膏可以增強(qiáng)局部皮膚的屏障作用，改善外陰干澀、瘙癢等自覺癥狀。有研究認(rèn)為外用激素緩解癥狀后，單獨(dú)用保濕劑可維持LSA患者不復(fù)發(fā)[13]。

2 系統(tǒng)用藥治療

2.1 糖皮質(zhì)激素

Sauder等[11]推薦對(duì)于泛發(fā)性LSA、合并硬斑病的LSA或局部外用糖皮質(zhì)激素效果不佳的LSA等，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)治療；生殖器外大皰性LS，可考慮局部外用超強(qiáng)效皮質(zhì)激素+口服激素，并局部應(yīng)用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑作為維持治療。

2.2 維A酸類藥物

Seyffert等[14]報(bào)道1例泛發(fā)性LSA(包括掌跖部)的患者，治療方法為：口服異維A酸30 mg并外用吡美莫司、丙酸氯倍他索乳膏，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，患者疼痛、瘙癢等不適癥狀減輕，并且大部分皮疹消退。對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的難治性 LSA 患者，維A 酸類藥物可能有較好的作用，應(yīng)根據(jù)病情變化，評(píng)估是否減量或繼續(xù)應(yīng)用[13]。

2.3 甲氨蝶呤

盡管強(qiáng)效外用糖皮質(zhì)激素是LS的一線治療方法，但近50%的LS患者使用這種治療方法不能完全緩解，Cuellar-Barboza等[15]回顧發(fā)現(xiàn)，在接受甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治療的難治性LS女性患者中，超過(guò)50%的患者在MTX治療后表現(xiàn)出持續(xù)改善，并且75%的患者開始好轉(zhuǎn)。MTX具有免疫調(diào)節(jié)作用，可能是治療耐藥LS病例的一種選擇。

3 物理治療

物理治療的副作用少，可適用于部分保守治療無(wú)效或藥物不耐受的患者。VLS指南推薦物理治療前行外陰組織活檢，排除外陰上皮內(nèi)瘤變及惡性腫瘤[10]。

3.1 氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(5-Aminolevulinic acid induced photodynamic therapy,ALA-PDT)

一項(xiàng)對(duì)40例患者的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：ALA-PDT治療VLS 4周的有效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于0.5%丙酸氯倍他索治療8周的有效率，并且復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于后者[16]。Li等[17]回顧性分析13例VLS患者PDT治療前后的主觀癥狀評(píng)分，發(fā)現(xiàn)患者主觀癥狀和皮膚生活質(zhì)量指數(shù)的評(píng)分均有改善，并且治療效果至少可以維持3個(gè)月，但是PDT治療3～6個(gè)月后，療效可能下降。Declercq等[18]通過(guò)系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索，總結(jié)ALA-PDT的治療參數(shù)和臨床結(jié)果并推薦在VLS患者的治療方案:外敷光敏劑5% 5-ALA 3 h，然后以120 J/cm2的劑量，紅光(590～760 nm)和強(qiáng)度為204 mW/cm的照射。

對(duì)于妊娠期或哺乳期婦女、光敏性疾病患者、光敏劑過(guò)敏患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用ALA-PDT療法。現(xiàn)有的觀察性研究尚無(wú)法確定PDT對(duì)VLS的準(zhǔn)確療效及遠(yuǎn)期作用，并且對(duì)于ALA-PDT的治療參數(shù)尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此目前仍需要大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)。

3.2 激光治療

3.2.1 CO2激光 對(duì)于局部藥物治療無(wú)效的難治性患者可以嘗試激光治療， Balchander等[19]用CO2激光治療40例慢性VLS患者，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)募す庵委熀?，患者陰道疼痛、瘙癢、性交困難和排尿困難等不適癥狀減輕并且皮質(zhì)類固醇的平均使用量從每周4.28次下降到每周2.04次。Pagano等[20]對(duì)40例經(jīng)組織活檢證實(shí)為VLS并且外用皮質(zhì)類固醇治療失敗后的女性患者進(jìn)行激光治療：所有病例均治療2次，隔 30至40 d進(jìn)行。治療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)外陰瘙癢、干燥、淺表性交困難均明顯減輕(P<0.001)。激光治療期間及之后均未發(fā)生全身或局部不良反應(yīng)。

從首例視網(wǎng)膜腫瘤激光手術(shù)至今,CO2激光應(yīng)用于醫(yī)學(xué)臨床已有60多年的歷史，近年來(lái),在皮膚科的應(yīng)用取得了非常好的效果。其缺點(diǎn)是設(shè)備較昂貴，在基層難以普及，并且用于LSA的治療仍然缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)。但是不難看出CO2激光對(duì)于LSA有快速緩解、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于長(zhǎng)期外用強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇治療無(wú)效的LSA患者可能是一種有效的治療方法，并且CO2激光可構(gòu)建藥物傳輸治療通道，治療時(shí)形成多個(gè)柱形結(jié)構(gòu)的微治療區(qū)，可增加外用藥的透皮吸收而提高療效。

目前關(guān)于CO2激光治療LSA的作用機(jī)制尚未完全明確，有學(xué)者認(rèn)為激光治療導(dǎo)致的組織再生可能與熱損傷后的修復(fù)性變化一致，而不一定代表再生或功能恢復(fù)[21]。也有學(xué)者認(rèn)為：激光作用于皮膚黏膜可產(chǎn)生熱效應(yīng)，誘導(dǎo)熱休克反應(yīng)，引起細(xì)胞釋放熱休克蛋白70和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor β,TGF-β)等炎性介質(zhì)。TGF-β是炎癥反應(yīng)和纖維增生的重要因子，其可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，使膠原蛋白及蛋白多糖等細(xì)胞外基質(zhì)增加,從而促進(jìn)皮膚黏膜的愈合[22]。這與我們?cè)谂R床工作中對(duì)于應(yīng)用CO2激光的觀察與經(jīng)驗(yàn)一致，我們前期研究證實(shí)CO2激光對(duì)于治療炎性痤瘡具有減輕炎癥、減少瘢痕等作用[23]。根據(jù)以上結(jié)論，我們更傾向于CO2激光可以通過(guò)刺激炎性因子釋放，調(diào)控纖維細(xì)胞和膠原生成從而促進(jìn)組織修復(fù)這一觀點(diǎn)，然而這仍需進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證。

3.2.2 鈥激光與銩激光 鈥激光與銩激光都具有精確的外科切割、出血少、安全性更高的特點(diǎn)，二者均廣泛應(yīng)用于泌尿外科領(lǐng)域。與CO2激光相比，鈥激光的穿透深度限制在400 μm以內(nèi)，理論上比CO2激光更適用于角化過(guò)度的VLS[24]。Mercuri等[25]聯(lián)合1 927 nm銩光纖激光器和5-氨基乙酰丙酸光動(dòng)力療法(methyl-aminolevulinate induced photodynamic therapy,MAL-PDT)治療2例頑固性陰莖硬化性苔蘚，每個(gè)月治療1次，第一次治療后病灶有改善，治療3個(gè)月后病灶完全清除，并且隨訪2年后未見復(fù)發(fā)并且耐受性良好。鈥激光與銩激光在皮膚科的應(yīng)用非常少見，所以需要更多的臨床研究進(jìn)一步分析其療效及安全性。

3.2.3 其它激光 Gómez-Frieiro等[26]用Er ∶YAG激光治療28例有癥狀的VLS患者，每隔4周進(jìn)行3次非燒蝕的激光治療，患者瘙癢、疼痛和色素沉著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。Bizjak等[21]對(duì)比釹釔鋁石榴石激光與外用皮質(zhì)類固醇治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn):在3個(gè)月的隨訪中，激光組不適癥狀(燒灼感、瘙癢、疼痛和性交困難)有更明顯的改善，硬化區(qū)域減少的更多，患者滿意度更好；隨訪6個(gè)月，激光組的癥狀改善仍然明顯。

盡管激光治療LSA缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)，甚至有研究認(rèn)為目前大多數(shù)的激光治療研究都存在缺乏對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)治療規(guī)模小、隨訪時(shí)間短等不足，激光治療LSA不應(yīng)作為臨床常規(guī)使用[27]；但是激光作為一項(xiàng)新技術(shù)，尤其是CO2點(diǎn)陣激光，由于其使用安全、有效、簡(jiǎn)便、穿透深度可控，在皮膚科的臨床使用也日益普遍，相信隨著臨床使用的推廣，各種數(shù)據(jù)的完善，激光治療特別是CO2點(diǎn)陣激光治療LSA的作用將得到進(jìn)一步明確。

3.3 注射治療

3.3.1 富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP) PRP治療可以通過(guò)刺激細(xì)胞因子減輕炎癥，并釋放生長(zhǎng)因子來(lái)促進(jìn)組織的愈合過(guò)程。Tedesco等[28]調(diào)查 PRP的治療效果在性別中的差異，結(jié)果顯示：在PRP治療后6個(gè)月，所有患者都對(duì)PRP手術(shù)耐受良好，女性的疼痛和瘙癢、燒灼感減輕更明顯；在性交困難方面，男性的治療效果更明顯。為比較脂肪源性干細(xì)胞(adipose-derived stemcells,ADSCs)和PRP治療VLS的有效性和安全性，Eshtiaghi等[29]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)：ADSCs和PRP對(duì)于改善VLS的癥狀、生活質(zhì)量指標(biāo)以及臨床和組織學(xué)體征等治療效果的評(píng)估有很大的偏差，所以目前ADSCs和/或PRP治療VLS的證據(jù)強(qiáng)度不足。Goldstein等[30]的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果提示，PRP組和安慰劑組(生理鹽水注射)在參與者年齡和癥狀持續(xù)時(shí)間、癥狀改善方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.3.2 異種I型膠原(Heterologous type Ⅰ collagen,HT1C) 膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，作為細(xì)胞生長(zhǎng)的依附與支架，能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的增殖分化，促使細(xì)胞進(jìn)一步合成新生膠原。近30年來(lái)常用于皮膚科、血管外科，用于治療皮膚潰瘍、開放性傷口、疤痕和褥瘡。Gkouv等[31]將其用于治療3例經(jīng)組織活檢確定的VLS患者,患者每隔2周治療1次，共4次治療， 3例患者在6周內(nèi)癥狀緩解，皮損完全改善；并且在維持治療后12個(gè)月里，用最少的維持治療保持了病變的完全消退。但是該臨床研究缺乏對(duì)照組，并且樣本量小，不足以說(shuō)明HT1C可以恢復(fù)VLS患者真皮中退化的膠原，用于VLS治療的證據(jù)力度顯然不夠。

3.4 窄譜紫外線B(narrowband-UVB,NB-UVB)

有研究表明NB-UVB可以阻止 LSA 的進(jìn)展：1例頑固性LSA患者進(jìn)行每周3次，一共4個(gè)月的治療，治療1次后瘙癢減輕；治療5周后，丘疹變平，硬化改善；在停止光療后18個(gè)月的隨訪期間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)[32]。LSA需多次NB-UVB治療，并且相關(guān)的臨床研究、作用機(jī)制研究報(bào)道不多，目前仍缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究的支持。

4 中醫(yī)聯(lián)合治療

中醫(yī)治療原則以活血通絡(luò)、祛風(fēng)止癢，促進(jìn)機(jī)體的氣血運(yùn)行，減輕或消除自覺癥狀為主,對(duì)于非單純性LAS的病例單獨(dú)局部外用激素常常無(wú)效。蔣俊青等[33]開展一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，治療組(30例)采用口服中藥加局部外用 0.1%他克莫司軟膏治療，對(duì)照組(30例)單純外用 0.1%他克莫司軟膏治療。連續(xù)治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，治療組有效率為93.3%，對(duì)照組有效率為 73.3%，且未發(fā)現(xiàn)有明顯不良反應(yīng)。

5 手術(shù)治療

英國(guó)皮膚科協(xié)會(huì)建議：所有由LS引起的包莖，在外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素1～3個(gè)月無(wú)效時(shí)，應(yīng)進(jìn)行包皮環(huán)切術(shù)[1]。LS累及尿道使尿道狹窄，建議行尿道成形術(shù)或會(huì)尿道造口術(shù)。有報(bào)道表明VLS相關(guān)的外陰鱗狀細(xì)胞癌(vulvar sguamous cell carcinoma,VSCC)和外陰上皮內(nèi)瘤變(vulvar intraepithelial neoplasia,VIN)的術(shù)后復(fù)發(fā)率為44%至47%[34]。Chin等[35]進(jìn)行一項(xiàng)單中心的回顧性研究表明，外用皮質(zhì)類固醇可以降低VLS相關(guān)的VSCC和VIN的術(shù)后復(fù)發(fā)率。

6 結(jié)語(yǔ)

盡管 LSA是一種少見病，但反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致病損部位解剖結(jié)構(gòu)改變、喪失生理功能，甚至誘發(fā)癌變；早期識(shí)別和干預(yù)可有效防止局部皮膚發(fā)生解剖學(xué)改變及惡變。局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇是有效的治療手段之一，但長(zhǎng)期用藥和對(duì)類固醇激素副作用的擔(dān)心，可能會(huì)影響患者用藥的依從性。手術(shù)可作為改善功能的方法，但需結(jié)合局部藥物的綜合應(yīng)用。點(diǎn)陣CO2激光、ALA-光動(dòng)力、PRP等新技術(shù)在LSA臨床的協(xié)同應(yīng)用，可能會(huì)減少對(duì)長(zhǎng)期用藥和遠(yuǎn)期副作用的擔(dān)憂，仍需要大量的臨床對(duì)照研究實(shí)驗(yàn)和遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估其安全性和療效以及并完善臨床治療指南。