611例皮膚基底細胞癌的臨床及病理特點

李啟鳳， 王記紅， 張金芳， 王開昕， 朱定衡， 薛汝增

1.華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院病理科，廣東 深圳 518052;2.漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校病理教研室，河南 漯河 462005;3.南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院，廣東 廣州 510091

皮膚基底細胞癌(basal cell carcinoma, BCC)是皮膚科最常見的惡性腫瘤之一[1]。在我國BCC作為最常見的皮膚腫瘤，近年來發(fā)病率持續(xù)增加，且發(fā)病年齡逐漸年輕化[2]。BCC主要由多潛能基底樣細胞組成，是一種可向表皮或附屬器分化的皮膚腫瘤，惡性程度低，但可呈侵襲性生長，雖很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，但因起病隱匿，早期皮損無明顯不適感，易發(fā)生誤診、漏診[3]。因此，掌握BCC的臨床特點，有可能為早期診斷、指導(dǎo)治療及預(yù)后提供幫助。目前國內(nèi)對BCC大樣本病例研究較為欠缺，本研究對611例BCC患者進行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院2014年3月-2021年2月確診的首診為BCC患者611例，診斷標(biāo)準參照WHO(2018年)皮膚腫瘤分類[4]及《皮膚病理學(xué)與臨床的聯(lián)系》(第三版)[5]中關(guān)于皮膚BCC的診斷和分類。

1.2 方法

所有患者皮損標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)切片，HE染色，經(jīng)3位高級病理診斷醫(yī)師復(fù)核病理切片。收集患者年齡、性別、發(fā)病部位、臨床首診結(jié)果及病理分型等資料。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

611例患者中男268例，女343例，男女比例為1 ∶1.28；年齡19～92(64.18±13.90)歲。<35歲20例(男5例，女15例)，占3.28%；35～60歲195例(男94例，女101例)，占31.92%；>60歲396例(男169例，女227例)，占64.82%。

2.2 患者臨床表現(xiàn)

611例中，593例為單發(fā)，18例為多發(fā)(14例2個病灶，4例3～6個病灶不等)，均分布于面頰及鼻部。臨床表現(xiàn)(圖1A～1I)為包塊、腫物、贅生物、結(jié)節(jié)者296例(48.45%)，表現(xiàn)為斑片、斑塊、斑丘疹、丘疹、黑斑者248例(40.59%)，表現(xiàn)為潰瘍(60例)、糜爛(4例)、瘢痕(2例)、囊腫(1例)者共69例(11.30%)。

2.3 病理分型

611例病理分型如下：①結(jié)節(jié)型(結(jié)節(jié)囊腫型)377例(61.70%)：腫瘤呈分葉狀，基底樣細胞團塊界限較清楚，周圍細胞呈柵欄狀排列，周邊可見收縮間隙，部分團塊中央可見囊性改變，間質(zhì)為纖維粘液樣基質(zhì)(圖2A)。②浸潤型85例(13.91%)：腫瘤組織呈不規(guī)則的基底樣細胞條索，周邊裂隙可不明顯，浸潤性生長，間質(zhì)粘液樣變(圖2B)。③潰瘍型22例(3.60%)：表面見潰瘍，其下見基底樣細胞團塊，周圍細胞呈柵欄狀排列，周邊可見收縮間隙，大多呈浸潤性生長(圖2C)。④淺表型69例(11.29%)：表皮、真皮淺層內(nèi)見基底細胞樣團塊，周圍細胞呈柵欄狀排列，見收縮間隙，間質(zhì)為纖維粘液樣基質(zhì)(圖2D)。⑤色素型8例(1.30%)：基底樣細胞團，可見較多嗜黑素細胞，腫瘤間質(zhì)及腫瘤細胞內(nèi)均可見(圖2E)。⑥微結(jié)節(jié)型11例(1.80%)：基底樣細胞團呈小巢狀排列，小巢較一致(圖2F)。⑦腺樣型18例(2.94%)：基底樣細胞排列呈網(wǎng)狀，似腺樣，間質(zhì)呈黏液樣變性，腔內(nèi)黏液聚集(圖2G)。⑧硬斑型2例(0.32%)：基底樣細胞條索狀、巢狀呈浸潤型生長，可浸潤至脂肪層及橫紋肌組織，間質(zhì)明顯硬化(圖2H)。⑨毛囊漏斗部13例(2.12%)：基底樣細胞呈條索狀，周圍細胞呈柵欄狀排列，見收縮間隙，間質(zhì)為纖維粘液樣基質(zhì)，可見毛囊、毛乳頭分化(圖2I)。⑩基鱗癌5例(0.81%)：腫瘤細胞巢團胞漿豐富，角化明顯，細胞核形態(tài)多樣，胞核呈泡狀，部分區(qū)域柵欄狀結(jié)構(gòu)不明顯(圖2J)。纖維上皮型(Pinkus纖維上皮瘤)1例(0.16%)：真皮內(nèi)粉染細胞條索，交互連接，間質(zhì)呈黏液樣變性(圖2K)。

圖1 BCC患者臨床表現(xiàn) 1A：右面部蠟樣光澤、中央微凹陷、藍褐色結(jié)節(jié)；1B：右面部浸潤性黑色斑片伴潰瘍、結(jié)痂；1C：左面部質(zhì)硬性斑塊、邊緣結(jié)痂、中央色白、下眼瞼微外翻；1D：鼻部色素不均的黑褐色斑塊，表面凹凸不平；1E：右耳后黑色、蠟樣光澤丘疹；1F：頭皮黃色浸潤性斑塊中見黑色丘疹、斑塊伴結(jié)痂、出血；1G：左鼻根部疣狀、黑色、蠟樣光澤斑塊；1H：胸部瘢痕邊緣及周圍皮膚見色素不均、邊緣欠規(guī)則、褐色斑片；1I：鼻部蠟樣光澤結(jié)節(jié)，中央微凹陷

2.4 誤診

611例BCC中，首診誤診103例(16.86%)。83例臨床被誤診為色素痣、脂溢性角化病、日光性角化病、鮑溫病、病毒疣等良性或非典型病變；20例被誤診為其他惡性腫瘤，如鱗狀細胞癌、黑素瘤；70例診斷為皮膚腫物性質(zhì)待查或皮損性質(zhì)待查。誤診病例中84例皮損分布于頭頸面部，11例分布于軀干部，5例分布于四肢，2例在外陰，1例在腋窩。誤診病變以包塊、腫物、贅生物、結(jié)節(jié)為表現(xiàn)形式者40例，以斑片、斑塊、斑丘疹、丘疹、黑斑等為表現(xiàn)形式者56例，以潰瘍、糜爛、瘢痕及囊腫為表現(xiàn)形式者7例。

各類型中，結(jié)節(jié)型BCC誤診數(shù)量最多，占15.92%(60/377)；淺表型BCC誤診率約占30.44%(21/69)；色素型BCC誤診率達50.00%(4/8)，硬斑型BCC及基鱗癌的誤診率分別達50.00%(1/2)及60.00%(3/5)(表1)。

103例誤診病例中，被誤診為色素痣的例數(shù)最多，達27例(26.21%)，其中19例為結(jié)節(jié)型，3例為淺表型，2例為浸潤型，2例為腺樣型，1例為毛囊漏斗部BCC。其次為誤診為脂溢性角化病，共13例(12.62%)，其中9例為結(jié)節(jié)型，3例為淺表型，1例為色素型BCC。誤診為黑素瘤12例(11.65%)，其中6例為結(jié)節(jié)型，2例為腺樣型，浸潤型、潰瘍型、淺表型及色素型BCC各1例。誤診為鮑溫病9例 (8.74%)，其中7例為淺表型，2例為結(jié)節(jié)型BCC。誤診為鱗狀細胞癌及濕疹的均為8例，大多為結(jié)節(jié)型BCC。誤診為日光性角化病4例，其中3例為淺表型，1例為潰瘍型BCC。誤診為皮脂腺瘤、皮膚纖維瘤及尋常疣各3例，誤診為疣狀瘤、汗管角化癥、化膿性肉芽腫各2例，誤診為慢性光化性皮炎、毛細血管擴張癥、硬化性苔蘚、疣狀表皮痣及脂溢性皮炎各1例，均主要為結(jié)節(jié)型BCC。誤診為疤痕1例，為硬斑型BCC。

圖2 BCC各型組織病理(HE染色) 2A：結(jié)節(jié)型(40×)；2B：浸潤型(20×);2C:潰瘍型(20×);2D:淺表型(20×);2E:色素型(40×);2F:微結(jié)節(jié)型(20×);2G:腺樣型(20×);2H:硬斑型(10×);2I:毛囊漏斗部型(20×);2J:基鱗癌(20×);2K:纖維上皮型(10×)

3 討論

皮膚BCC發(fā)病以50歲以上中老年人居多[6]。本研究中，發(fā)病年齡在60歲以上者64.82%，但35歲以下發(fā)病者占3.28%，35～60歲者占31.92%，年輕化趨勢明顯，且以女性為主;頭頸面等曝光部位發(fā)生率高達89.52%，提示紫外線可能是誘發(fā)BCC的一個重要因素，這與Leiter等[7]研究一致，發(fā)病機制涉及基因水平的Hedgehog(Hh)途徑異常、PTCH1失活突變及SMO激活突變[8]。

表1 各型誤診中病理分型 (例)Table 1 Pathological classification of misdiagnosis (Case)

根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)基底細胞癌臨床實踐指南[9]，病理分型是決定基底細胞癌切除治療后復(fù)發(fā)的重要因素，結(jié)節(jié)型、淺表型、色素型、毛囊漏斗部型及纖維上皮型等具有低風(fēng)險復(fù)發(fā)可能。本研究中，低復(fù)發(fā)風(fēng)險的BCC占83.14%，此類病變一般邊界清楚，易于手術(shù)完整切除，預(yù)后較好；基鱗癌、硬化型/硬斑型、浸潤型、BCC伴肉瘤樣分化及微結(jié)節(jié)型等具有高風(fēng)險復(fù)發(fā)可能。本研究中，此類型比例為16.86%，臨床需予以重視，多選擇Mohs顯微描記手術(shù)或整體環(huán)周深部切緣評估式切除術(shù)[9]，要求更寬的邊距，以提高切緣腫瘤的清除率。雖然高危基底細胞癌比例很高,但手術(shù)完全切除治療原發(fā)性基底細胞癌的效果明顯，研究顯示基底細胞癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)率在10.1%以下,若完全切除,其復(fù)發(fā)率<2%,不完全切除的復(fù)發(fā)率為21%～41%[10]。對于高風(fēng)險的BCC，與手術(shù)切除復(fù)發(fā)率2.9%相比，3年后莫氏顯微攝影手術(shù)(MMS)的復(fù)發(fā)率(1.9%)可能略低[11]。關(guān)于基鱗癌，有研究表明，經(jīng)廣泛局部切除后復(fù)發(fā)率為12.00%～45.00%；而MMS的估計復(fù)發(fā)率為4.10%，顯示5年無復(fù)發(fā)，生存率為95.1%，因此， MMS治療BCC亞型是有效的[12]。在一項大規(guī)?；仡櫺匝芯恐邪l(fā)現(xiàn)，原發(fā)性和復(fù)發(fā)性基底細胞癌MMS術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，經(jīng)MMS治療的殘留基底細胞癌復(fù)發(fā)率相對較高。MMS治療的殘余侵襲性基底細胞癌復(fù)發(fā)風(fēng)險比原發(fā)性非侵襲性基底細胞癌高4倍以上[13]。另外，通過冰凍切片進行活檢是確診非黑色素皮膚癌的高度準確的方法，這種做法可以加快診斷和治療，從而提高效果和患者滿意度[14]。因此，精準的病理分型對手術(shù)方式指導(dǎo)及預(yù)后判斷相當(dāng)重要。

結(jié)節(jié)型BCC主要需與毛發(fā)上皮瘤鑒別診斷：CD34在毛發(fā)上皮瘤基質(zhì)內(nèi)強陽性，在BCC內(nèi)+/-；Bcl-2在毛發(fā)上皮瘤細胞團周邊陽性，在BCC內(nèi)彌漫強陽性；CK20在毛發(fā)上皮瘤可見散在陽性，在BCC內(nèi)陰性。最新研究顯示AR及Bcl-2聯(lián)合使用時，BCC的敏感性降低(70.60%)，但特異性仍然很高(100.00%)。同樣，臨界/可疑基底細胞癌的敏感性為55.60%，而特異性為100.00%。雖然中度敏感，但結(jié)合這兩種免疫標(biāo)記物在區(qū)分BCC和毛發(fā)上皮瘤方面表現(xiàn)出極好的特異性[15]。伴有囊性改變時需與微囊附屬器腫瘤鑒別；伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化時需與merkel細胞癌鑒別，后者CK20陽性。浸潤型BCC主要鑒別診斷包括：微囊附屬器癌、結(jié)締組織增生性鱗狀細胞癌、結(jié)締組織增生性毛發(fā)上皮瘤。潰瘍型BCC主要與黑素瘤鑒別診斷，后者HMB-45、S-100、SOX-1常表達，還需與色素型原位鱗狀細胞癌及色素型脂溢性角化病鑒別。淺表型BCC需與日光性角化病鑒別，后者Ber-ep4陰性。硬斑型BCC需與促結(jié)締組織毛發(fā)上皮瘤鑒別，后者AE 1/3，EMA 和 Leu- M1(CD15)局灶陽性，CEA和S100 陰性，有些病例表達CK5，8，14和15。大多數(shù)情況下，用CK20可將促纖維增生性毛母細胞瘤與硬斑病樣BCC和微囊性附屬器癌鑒別開，因為促纖維增生性毛母細胞瘤中有 CK20陽性的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，而后兩者組織內(nèi)無；轉(zhuǎn)移到皮膚的乳腺癌和皮膚微囊性附屬器癌常為CK7陽性，而促纖維增生性毛上皮瘤為陰性。Stromelysin3 在硬斑病樣基底細胞癌間質(zhì)中有表達，而促纖維增生性毛上皮瘤間質(zhì)卻不表達，微囊附屬器癌(Ber-ep4陰性)。基鱗癌主要需與鱗狀細胞癌鑒別，后者Ber-ep4陰性。纖維上皮型BCC主要需與小汗腺汗管纖維腺瘤鑒別：前者組織病理顯示吻合的基底樣纖維從表皮向下延伸，纖維間質(zhì)周圍有成束的基底樣細胞，在某些病變中可見基底樣島存在；后者病理表現(xiàn)為由立方形細胞構(gòu)成的上皮性條索縱橫交錯，常延伸至真皮中層，上皮索之間為疏松的纖維血管性間質(zhì)。是否纖維上皮型BCC起源于小汗腺纖維腺瘤尚存在爭議[16]。

本研究中，BCC的首診誤診率達16.86%。被誤診為色素痣的比例最大，占所有誤診的26.21%，病理分型主要為結(jié)節(jié)型及淺表型，大體主要表現(xiàn)為斑塊、丘疹和腫物，表面稍粗糙，邊緣不規(guī)則，不具有對稱性，且常為曝光部位，而色素痣一般不伴潰瘍，其病變中血管擴張不明顯，皮膚鏡有助于鑒別。其次易被誤診為脂溢性角化病，病理分型主要為結(jié)節(jié)型及淺表型，大體主要表現(xiàn)為丘疹、斑疹，此類病變表面粗糙且顏色較深，邊緣較圓頓，且很少有潰瘍，而BCC則邊緣呈堤壩卷邊狀。被誤診為鮑溫病者占所有誤診的8.74%，病理分型主要為淺表型及結(jié)節(jié)型，大體主要表現(xiàn)為丘疹、斑疹。鮑溫病也叫原位鱗狀細胞癌，表現(xiàn)為單一、界限清楚、逐漸擴大、形狀不規(guī)則的丘疹、斑片或斑塊，其病變上常有鱗屑和結(jié)痂，有3%～5%的患者發(fā)展成浸潤性鱗癌[17]，與淺表型BCC在臨床上較難區(qū)分。本研究中，淺表型BCC的誤診率達30.43%，其中最易被誤診為鮑溫病，提示臨床上需輔助皮膚鏡檢查[18]與活檢，以提高診斷率。被誤診為黑素瘤的比例占所有誤診的11.65%，其病理分型主要為結(jié)節(jié)型，主要臨床表現(xiàn)為腫物及斑丘疹；黑素瘤一般表現(xiàn)為新發(fā)的扁平不對稱皮損，直徑一般大于6 mm，邊緣不規(guī)則，色素分布不規(guī)則。皮膚鏡對BCC與黑素瘤的鑒別診斷有很大幫助，可減少皮膚色素型腫瘤的誤診、漏診[19]。在本研究中基鱗癌的誤診率最高，達60.00%，說明臨床醫(yī)生對此類病變認識尚不夠深入，也可能與本研究基鱗癌例數(shù)較少有關(guān)；色素型BCC的誤診率達50.00%，是由于歸屬到其它病理類型后，合并了色素型的BCC就不再歸類到色素型BCC的診斷中；初診為 “腫物性質(zhì)待查、皮疹待查”的比例為11.46%，此類診斷源于對BCC的認識程度欠佳，僅給予癥狀學(xué)診斷，與尹遜國等[20]調(diào)查結(jié)果一致。此類診斷中，有9例為浸潤型BCC，屬于高危型BCC，此類型易復(fù)發(fā)。BCC誤診率偏高，可能是因為BCC生長緩慢，且臨床表現(xiàn)形式多樣，醫(yī)務(wù)人員及患者對該病缺乏深刻認識，加之某些亞型肉眼觀察診斷的局限性所造成。提示臨床醫(yī)生應(yīng)積累臨床經(jīng)驗，仔細查體，必要時結(jié)合皮膚鏡檢查可減少誤診的發(fā)生，確診需要行組織病理檢查[21]。

綜上所述，皮膚BCC臨床和腫瘤病理表現(xiàn)多樣，臨床表現(xiàn)以腫物為主，病理分型以結(jié)節(jié)型為主，雖然預(yù)后較好，但部分亞型有浸潤及復(fù)發(fā)風(fēng)險，臨床誤診率較高。提高皮膚鏡檢及活檢率，加強對易誤診病變的認識，對改善BCC的診斷、治療及預(yù)后有重要作用。