減低劑量阿扎胞苷治療中高危MDS及MDS/MPN患者的臨床療效

龍章彪 葛 健 倪 婧 劉沁華 曾慶曙 夏瑞祥

DNA甲基化是骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)最常見的表觀遺傳學改變，去甲基化治療通過恢復抑癌基因功能，達到逆轉MDS疾病進展的療效。阿扎胞苷同時嵌入DNA與RNA實施去甲基化作用，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。2018年批準在中國上市后，研究探索標準劑量阿扎胞苷治療中國中高危MDS及骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤(myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasms,MDS/MPN)的臨床療效及不良反應，結果顯示阿扎胞苷具備良好療效及安全性。為探討減低劑量阿扎胞苷在中高危MDS及MDS/MPN中的臨床應用價值，本研究回顧性分析2018年12月至2021年1月采用減低劑量阿扎胞苷治療中高危MDS及MDS/MPN患者的臨床資料，對患者基線特征、臨床療效、生存及不良反應等進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月至2021年1月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科減低劑量阿扎胞苷治療的中高危MDS及MDS/MPN患者,回顧性分析患者的臨床資料。MDS按照維也納標準及中國MDS診斷標準進行診斷，依據(jù)國際預后積分系統(tǒng)修訂版(revised international prognostic scoring system,IPSS-R)進行危險度分層，24例中高危(>3.5分)的MDS患者納入本研究。依據(jù)WHO標準，13例MDS/MPN患者納入本研究。

1.2 方法 采取減低劑量阿扎胞苷方案：阿扎胞苷(商品名：維達莎，百濟神州公司)，采用60 mg/(m·d)，皮下注射，共7 d，28 d為1個周期。治療期間每2周隨訪1次，隨訪主要指標包括骨髓細胞學、血常規(guī)、血生化等療效及安全評估。

1.3 臨床療效評價 依據(jù)MDS國際工作組制定的血液學反應和血液學改善評價標準(international working group 2006，IWG 2006)。主要評估指標為血液學反應：完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、血液學改善(hematology improved,HI)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD)；總生存期(overall survival,OS)；1、2年總生存率及不良反應。治療總反應(overall response,OR)定義為CR+PR+HI，治療無反應(non-response,NR)定義為SD+PD。OS定義為首次應用阿扎胞苷至死亡或隨訪終點的時間。

1.4 不良反應評價 治療相關不良反應按照WHO藥物不良反應分級標準進行判定。

1.5 隨訪 隨訪截止日期為2021年1月20日，通過住院病案首頁上留存的聯(lián)系方式對患者或直系親屬進行電話隨訪。

2 結果

2.1 臨床基線特征 37例患者中位年齡為65.50(48.00，77.50)歲，男性23例，女性14例,中位隨訪時間為10.00(6.00，19.50)個月，中位美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern cooperative oncology group,ECOG)評分1.00(1.00，1.75)分。在MDS亞型中，8例多系發(fā)育異常(multilineage dysplasia,MLD)、2例多系發(fā)育異常伴環(huán)鐵(multilineage dysplasia with ring sideroblasts,RS-MLD)、11例原始細胞增多1型(excess blasts 1,EB1)、3例原始細胞增多2型(excess blasts 2,EB2)；在MDS/MPN亞型中，最常見為慢性粒單核細胞白血病(chronicmyelomonocytic leukemia,CMML)(11例)，其次為環(huán)鐵伴血小板增多(ring sideroblasts and thrombocytosis,RS-T)與MDS/MPN未分類(MDS/MPN unclassifiable,MDS/MPN-U)各1例。37例患者中，有10例曾接受過地西他濱或促造血治療，27例為首次應用減低劑量阿扎胞苷治療。37例患者中，32例在治療前進行了二代基因測序，在基因測序的患者中，27例(84.38%)存在1個或多個基因突變，5例無突變。突變中，除1例為預后良好基因(SF3B1)外，其他均為1個或多個預后不良基因。高頻突變基因包括ASXL1(11例)、TET2(9例)、SRSF2(7例)和NRAS(7例)，叢集于表觀遺傳、RNA剪接、信號轉導3個通路，其他通路突變較少。見圖1。血常規(guī)的基線分析顯示，患者存在顯著的血細胞減低，血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞、血小板計數(shù)分別為(74.68±25.48)g/L、(14.09±28.36)×10/L、(3.43±5.50)×10/L和(74.43±75.37)×10/L。

圖1 MDS及MDS/MPN測序患者基因突變熱圖

2.2 臨床療效 患者中位療程為2.00(1.00，4.50)療程，3例CR、7例PR、8例HI、8例SD、7例PD，OR率為54.05%(20/37)。見圖2。亞型分析顯示，MDS患者的中位療程為2.00(1.00，3.00)療程，3例CR、2例PR、8例HI、6例SD、5例PD，OR率為54.17%(13/24)；而MDS/MPN患者的中位療程為3.00(1.50，5.50)療程，7例PR、2例SD、2例PD，OR率為53.85%(7/13)。見圖2、3。單因素分析結果顯示，OR與NR患者阿扎胞苷療程數(shù)進行比較，差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)，而疾病類型、年齡、性別、ECOG評分、之前有無治療、基因突變與否、白細胞計數(shù)的差異無統(tǒng)計學意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 MDS及MDS/MPN患者臨床療效比較[例(%)]

圖2 阿扎胞苷治療療程分布注：A為全部患者療程數(shù)；B為MDS患者療程數(shù)；C為MDS/MPN患者療程數(shù)

圖3 不同療程阿扎胞苷治療后臨床療效比較注：A為MDS患者的臨床療效比較；B為MDS/MPN患者的臨床療效比較

2.3 生存分析 患者中位生存期16.00月(1、2年總生存率分別為55.04%和27.22%)。亞型生存分析顯示，MDS患者中位生存期為13.50個月(1、2年總生存率分別為52.08%和16.28%)，MDS/MPN患者中位生存期為15.50個月(1、2年總生存率分別為60.58%和45.43%)。阿扎胞苷治療≥3個療程的MDS患者中位生存期優(yōu)于<3個療程者，但差異無統(tǒng)計學意義(17.00個月

vs

9.50個月，

P

=0.643)。阿扎胞苷治療≥3個療程的MDS/MPN患者中位生存期優(yōu)于<3個療程者，差異無統(tǒng)計學意義(未達到

vs

6.00個月，

P

=0.713)。見圖4。

圖4 減低劑量阿扎胞苷治療MDS及MDS/MPN患者的生存曲線注：A為全部患者生存曲線；B為MDS及MDS/MPN患者生存曲線；C為阿扎胞苷治療≥3個療程與<3個療程的MDS患者生存曲線；D為阿扎胞苷治療≥3個療程與<3個療程的MDS/MPN患者生存曲線

2.4 不良反應 37例患者中，27例(72.97%)出現(xiàn)骨髓抑制，為最常見不良反應，其中Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制12例(32.43%)。其次為感染，6例(16.22%)患者出現(xiàn)肺炎，其中Ⅲ～Ⅳ級肺炎4例(10.81%)；1例(2.70%)出現(xiàn)Ⅳ級血流感染。5例(13.51%)患者出現(xiàn)胃腸道反應，均為Ⅰ～Ⅱ級惡心。

3 討論

高齡、多合并癥等因素限制了造血干細胞移植在中高危MDS及MDS/MPN患者中的應用，使得多療程去甲基化治療成為中高危MDS及MDS/MPN重要的治療手段。在臨床實際診療中，僅少數(shù)患者能耐受多療程標準劑量去甲基化治療。因此，本研究通過減低劑量阿扎胞苷治療中高危MDS及MDS/MPN，旨在減少治療不良反應，使患者能夠耐受多療程治療, 為臨床治療提供一定的參考。

本研究納入的MDS患者包括MLD、RS-MLD、EB1及EB2；MDS/MPN中大多數(shù)為CMML，其他包括RS-T與MDS/MPN-U?；颊邅喰头植寂cMDS及MDS/MPN流行病學疾病亞型分布基本一致，無選擇性偏差。分析本研究患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)存在高齡及高基因突變2個特點：年齡方面，患者中位年齡65.50歲，高于中國人群臨床試驗的中位年齡(58歲)，可能是限制患者多療程治療的一個客觀因素；基因突變方面，在接受二代基因測序的32例患者中，84.38%的患者存在基因突變，突變頻率高于國際癌癥基因組聯(lián)盟報道的突變頻率(78%)，提示腫瘤克隆的基因背景更為復雜。以上特征提示臨床應用中，采取減低劑量阿扎胞苷，是提高高齡、高基因突變患者多療程治療耐受性的一個可行的治療策略。

在既往真實世界研究中，標準劑量阿扎胞苷治療MDS患者的OR率及生存遜于臨床試驗研究結果。國內(nèi)外臨床試驗中阿扎胞苷治療MDS患者OR率為88%～96%，中位生存期22～24.5個月。但在真實世界研究中，OR率為32%～54%,中位生存期多在11～16個月?？赡芟啾容^臨床試驗，真實世界中患者年齡更大、體能狀況更差、不能耐受多療程阿扎胞苷治療。本研究采取減低劑量阿扎胞苷，OR率為54.05%，中位生存期15.00個月，療效稍遜于臨床試驗療效，而不劣于真實世界研究中標準劑量阿扎胞苷的療效。表明減低劑量阿扎胞苷可使患者在臨床療效上獲益。

為分析臨床療效相關因素，本研究進行了單因素分析，結果顯示阿扎胞苷連續(xù)治療≥3個療程的患者療效優(yōu)于<3個療程者，因此，堅持多療程是治療成功的重要因素。但單因素分析未發(fā)現(xiàn)影響臨床療效的其他因素，故未進一步多因素分析。在標準劑量阿扎胞苷治療的研究中，臨床療效與TP53及ZRSR2基因突變呈負相關，與原始細胞數(shù)呈負相關，多項研究顯示臨床療效與阿扎胞苷療程數(shù)呈正相關，與本研究結果相一致。但本研究樣本量相對較小，仍需要后續(xù)大樣本量研究來探索療效的影響因素。

本研究中，最常見不良反應為骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制達32.43%，出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級嚴重不良反應比率顯著低于標準劑量研究。血液學反應多出現(xiàn)在第1～2個療程，與研究報道相類似。其次為感染，一些患者同時合并骨髓抑制及感染，如7例感染中，5例為Ⅲ～Ⅳ級的重癥感染。提示臨床應用中尤其需注意血液學毒性以及感染，及時進行促造血和抗感染治療。其他如胃腸道等不良反應則較輕微，幾乎均為Ⅰ級。本研究未出現(xiàn)其他研究報道的注射部位皮膚反應，可能與應用時強調(diào)有經(jīng)驗的護士規(guī)范操作、多部位皮下注射有關。

綜上，減低劑量阿扎胞苷治療中高危MDS及MDS/MPN患者的臨床療效不劣于標準劑量，且安全性良好。多療程治療可增加患者臨床療效。減低劑量阿扎胞苷可作為成人尤其是老年中高危MDS及MDS/MPN患者可選的治療方案。