器官芯片風口已至？哈佛醫(yī)學院教授：實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)廣泛應用還有三大問題待解

近日，Brigham and Womenfs Hospital（布萊根婦女醫(yī)院）副生物工程師、哈佛大學醫(yī)學院助理教授張宇接受了外媒的采訪，他在采訪中提到，人體器官芯片技術(shù)正在高速發(fā)展，未來5年～10年內(nèi)，器官芯片將會得到廣泛應用。

張宇在生物醫(yī)學工程領(lǐng)域造詣頗深，他的研究方向是基于多尺度生物材料和生物技術(shù)開發(fā)功能性組織和器官模型及其在轉(zhuǎn)化治療中的應用。他在生物醫(yī)學和醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域經(jīng)驗豐富，包括器官芯片、生物傳感、成像、3D生物打印、生物材料、組織工程和藥物遞送。

張宇博士

他介紹說：“很多制藥公司都開始考慮以及開始測試器官芯片的效果，甚至有一些協(xié)會正在將研究人員與制藥公司聚集在一起，真正討論整個器官芯片領(lǐng)域的應用場景、改善空間等等，推進該領(lǐng)域的發(fā)展?！?/p>

他認為，器官芯片在推向產(chǎn)業(yè)應用的過程中，仍有3大問題待解，即2D向3D模型的轉(zhuǎn)變、標準化、以及自動化。

同時，他也提到了未來器官芯片的一大趨勢，即同時連接多個器官實現(xiàn)“微型人體系統(tǒng)”。張宇指出，雖然未來在芯片上構(gòu)建整個人體生物體系充滿挑戰(zhàn)，但是可以一步一步無限接近這個目標。

“我認為構(gòu)建多器官芯片系統(tǒng)完全可能實現(xiàn)，例如心臟芯片、肝臟芯片、腫瘤芯片。如果在腫瘤芯片上測試一種抗腫瘤候選藥，不僅可以了解這種候選藥如何對腫瘤發(fā)揮療效，同時可以了解這種候選藥怎樣對心臟或者肝臟產(chǎn)生副作用。”此前，他曾嘗試開發(fā)與傳感器集成的多器官芯片平臺。

同時連接多個器官實現(xiàn)“微型人體系統(tǒng)”

01器官芯片與傳感器集成

“藥物開發(fā)過程中存在很多問題，以傳統(tǒng)模型為例，無論是2D模型還是動物模型，藥物在模型里面的測試結(jié)果通常與人體內(nèi)的結(jié)果不同。關(guān)鍵的原因是人體組織器官更為復雜，與2D模型和動物模型差距很大?，F(xiàn)在，新的人體組織器官體外模型比以往任何時候都顯得重要?！?/p>

“藥物從動物模型轉(zhuǎn)化到人體試驗時，常常效果會不盡相同，絕大多數(shù)甚至以失敗告終，這嚴重影響了難治疾病療法的開發(fā)。”張宇說。

正是看到新藥研發(fā)的轉(zhuǎn)化難題，張宇開始專注于開發(fā)多種器官芯片技術(shù)。

“由于現(xiàn)在很多種器官芯片仍然需要大量人工操作測試化合物的效果?！睆堄顩Q定改變這種狀況，于是將多個傳感器與器官芯片集成在一起。

2021年4月，張宇團隊在《自然》雜志上在線發(fā)表了一項關(guān)于器官芯片的電化學生物傳感器集成研究。

這項研究的突破之處在于集成傳感器可以實時檢測動態(tài)指標，而無需離體檢測，實時動態(tài)檢測將是器官芯片未來一個重要發(fā)展方向。

在研究中，他們制備了基于電化學的生物傳感器，并將該傳感器與微流控芯片集成在一起，以整合微電極功能化、生物標志物檢測和傳感器再生三大功能。

張宇補充道，“測試化合物效果是一個侵入性的過程，如果手動進行，必須打開設(shè)備，然后采樣。但我們需要真正了解模型如何連續(xù)長時間與藥物分子或化合物相互作用。所以我們一直在嘗試將傳感器設(shè)備集成在器官芯片上，這樣我們就能夠連續(xù)對芯片的不同生物、物理以及化學參數(shù)進行原位、非侵入檢測。”

據(jù)介紹，該平臺具有很高的通用性，可以在線檢測大多數(shù)可溶生物標志物，與很多現(xiàn)有的器官芯片裝置連接在一起，還能多路復用同時檢測多個生物標記物。

02從2D模型到3D模型

張宇實驗室的另一項工作是開發(fā)三維結(jié)構(gòu)器官芯片，其中包括在5月份報道的肺芯片。張宇認為某些設(shè)備雖然看起來像是3D器官芯片，實則不然。

“器官芯片系統(tǒng)通常是分隔開的，這就代表著不同的流體層或細胞層，并為我們提供體內(nèi)流體的三維結(jié)構(gòu)，但是在局部器官處可能只能提供二維結(jié)構(gòu)。比如說，如果要構(gòu)建上皮細胞或者內(nèi)皮細胞等邊界組織，傳統(tǒng)的器官芯片可以完成。但是，機體有很多3D組織，如何基于這些芯片模擬這些組織是一個問題?！?p>

左圖|圖像顯示呼吸時肺泡上皮細胞的內(nèi)壁，其中白色是指連接蛋白表達（Z0-1），比例尺為50 um。 右圖|圖像顯示肺泡細胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 （ACE2）表達，顏色為紅色，比例尺為50 um。

例如，通過將3D“腳手架”與芯片相結(jié)合，他的實驗室開發(fā)出了一種器官芯片，該設(shè)備可以真正讓肺“呼吸”。這在考慮人類肺末梢的生物學特征很有益，但其形狀和運動無法在2D器官芯片中準確模擬。

“所以現(xiàn)在開發(fā)出了三維器官模型，該模型能夠在細胞微環(huán)境中創(chuàng)造一種與體內(nèi)基本相似的生理環(huán)境。”張宇說。

03關(guān)鍵在于標準化

器官芯片領(lǐng)域已經(jīng)取得了一些突破性進展，不過張宇也表示整個器官芯片行業(yè)仍然處于早期發(fā)展階段，未來還有一段比較長的路要走。

“每個實驗室都有自己的考量、材料、細胞類型或想要生成的結(jié)構(gòu)。如果只從學術(shù)研究的角度來看，這完全沒問題。但如果是制藥公司使用這些器官芯片，藥企并不關(guān)心復雜程度，只關(guān)注是否好用?！睆堄钫f。

他進一步指出，器官芯片技術(shù)要得到廣泛應用，需要提高標準化水平，現(xiàn)在該領(lǐng)域已經(jīng)邁出了第一步。

“現(xiàn)在很多科研人員正在解決這一問題，例如，在美國我們有器官芯片測試中心，該實驗室從不同研究小組或?qū)嶒炇沂占鞴傩酒?，然后統(tǒng)一測試，以此檢查其他實驗室應用的相關(guān)規(guī)定是否可以中心重現(xiàn)。這其實就是實現(xiàn)器官芯片技術(shù)標準化的重要一步?！?h3>04提高自動化能力

器官芯片行業(yè)商業(yè)化的另一個重要挑戰(zhàn)是能否重現(xiàn)，自動化是解決這一挑戰(zhàn)的關(guān)鍵要素。

“目前，很多器官芯片都是通過手動或半手動方式開發(fā)和操作。盡管器官芯片更有可能在后期用于篩選藥物劑型，但仍然需要數(shù)十或數(shù)百次測試。因此，如果都是采用手動操作和分類的話，那么器官芯片的使用也就存在一定的局限性?！睆堄钫f。

張宇表示，這樣問題就變成了如何真正實現(xiàn)設(shè)備的自動化一一不僅要簡化操作，還能簡化讀數(shù)。

如何實現(xiàn)自動化？

張宇稱，如果大型制藥公司選擇使用器官芯片，自動化程度十分關(guān)鍵。如果你想讓它為這些公司服務，那么理想情況下你必須使器官芯片設(shè)備與他們已經(jīng)使用了15年的現(xiàn)有基礎(chǔ)設(shè)施兼容。（綜合整理報道）（編輯/費勒萌）