環(huán)絲氨酸聯(lián)合胸腺肽腸溶片治療耐多藥肺結(jié)核的效果及對患者細胞免疫功能的影響

肖海鳳

[關(guān)鍵詞] 環(huán)絲氨酸;胸腺肽腸溶片;肺結(jié)核;細胞免疫功能

[中圖分類號] R521? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）16-0068-04

Effect of cycloserine combined with thymosin enteric-coated tablet in treatment of multidrug resistant tuberculosis and its effect on patients′ cellular immune function

XIAO Haifeng

Department of Internal Medicine，Jiamusi Hospital of Traditional Chinese Medicine in Heilongjiang Province，Jiamusi 154002， China

[Abstract] Objective To observe the effect of cycloserine combined with thymosin enteric coated tablets in the treatment of multidrug resistant tuberculosis （MDR-TB）， and to analyze the effect on the cellular immune function of patients. Methods A total of 69 patients with MDR-TB admitted to our hospital from May 2016 to August 2017 were selected as the research objects. By random number table method， the patients were divided into the cycloserine group （n=34） and the control group （n=35）. The control group was treated with the standard treatment plan of MDR-TB， and the cycloserine group was treated with cycloserine combined with thymosin tablets on the basis of the control group. The treatment period was 24 months. The clinical effect and the changes of immune indexes before and after treatment were evaluated in the two groups. Results In the cycloserine group， the cavity reduction， chest X-ray lesion absorption and turning negative sputum tuberculosis bacterium after 24 months of treatment were significantly higher than those after 3 months of treatment， and which was higher than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. The CD4+， CD4+/CD8+ in the cycloserine group were significantly higher than those in the control group， and the CD8+ in the cycloserine group was significantly lower than that in the control group， with significant difference（P<0.05）. Conclusion Cycloserine combined with thymosin enteric-coated tablet in the treatment of multidrug resistant tuberculosis has a good clinical outcome and can further improve the curative effect of tuberculosis diagnosis and treatment.

[Key words] Cycloserine; Thymosin enteric-coated tablet; Tuberculosis; Cellular immune function

肺結(jié)核是臨床上常見的肺部惡性傳染疾病[1]，其臨床表現(xiàn)為干咳、乏力、消瘦等。目前，采用藥物干預(yù)是治療肺結(jié)核的主要方式。但有研究指出[2-3]，此藥物治療時間長，且治療過程中存在眾多難題[4]。因此，可在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上，采用環(huán)絲氨酸聯(lián)合胸腺肽腸溶片治療耐多藥肺結(jié)核可起到良好的臨床轉(zhuǎn)歸效果。多項研究顯示，胸腺肽在抗核的運用中具有良好的效果，基于此，本研究特選取69例肺結(jié)核患者，旨在探討采用環(huán)絲氨酸聯(lián)合胸腺肽腸溶片治療肺結(jié)核的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月至2017年8月我院收治的耐多藥肺結(jié)核患者69例，將其隨機分成環(huán)絲組（n=34）及對照組（n=35）。其中環(huán)絲組男26例，女8例，年齡37～58歲，平均（47.68±10.44）歲，平均病程（6.97±2.85）個月。對照組男22例，女13例，年齡45～51歲，平均（48.53±3.12）歲，平均病程（6.88±2.34）個月。兩組的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準實施。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準? ①均符合《耐多藥肺結(jié)核病化學(xué)治療》（2015年版）診斷指南[5]者;②均同意參與本研究，并簽署知情同意書者。

1.2.2排除標準? ①糖尿病、精神異常等不良疾病者;②過敏或藥物不良反應(yīng)者;③慢性乙肝病毒等感染者;④孕婦。

1.3方法

1.3.1 對照組? 采用常規(guī)的耐多藥肺結(jié)核治療方案。

1.3.2 環(huán)絲組? 在對照組的基礎(chǔ)上采用環(huán)絲氨酸膠囊（海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20130063）聯(lián)合胸腺肽溶片（江世藥業(yè)有限公司，國藥準字H19991176）治療，具體方法為：一次口服0.5 mg環(huán)絲氨酸膠囊，每天3次。再結(jié)合胸腺肽溶片治療，每次服用20 mg，每日2次。

治療周期為24個月，無患者退出治療，于治療結(jié)束后，對兩組隨訪半年，3個月隨訪1次

1.4觀察指標及評價標準

（1）于兩組患者3個月、24個月進行痰結(jié)核分枝桿菌檢查，確定痰結(jié)核菌轉(zhuǎn)陰率，采用全自動生化分析儀檢測患者的血液情況;觀察空洞縮小及病灶吸收情況，行X線胸片檢查。①痰液檢測方法：每個月分別留取痰標本2份（包括夜間痰和晨痰）進行痰涂片和痰結(jié)核菌培養(yǎng)檢查;非注射期每2個月分別留取痰標本2份進行痰涂片和痰結(jié)核菌培養(yǎng)檢查。痰涂片抗酸桿菌分級用 “+”表示痰結(jié)核分枝桿菌負荷量，“+”越多表明菌量越大。其中，結(jié)核菌培養(yǎng)后，若結(jié)果均顯示陰性，再行痰涂片及痰結(jié)核菌培養(yǎng)，仍提示陰性為陰轉(zhuǎn)。②空洞情況：空洞縮小50%以上為縮小;空洞增大50%以上為增大;不足50%為無變化。③病灶的吸收情況：經(jīng)胸部X線檢查觀察病灶吸收為90%以上，為病灶吸收[6]。（2）血清指標檢測方法：晨起抽取兩組患者的靜脈血2 mL，靜置離心，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者的免疫功能（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

治療3個月后，環(huán)絲組與對照組痰結(jié)核菌轉(zhuǎn)陰、胸部X線病灶吸收及空洞縮小比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療24個月后，環(huán)絲組痰結(jié)核菌轉(zhuǎn)陰、胸部X線病灶吸收及空洞縮小較治療3個月后顯著升高，且與對照組相比顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療24個月后，環(huán)絲組的CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

結(jié)核病屬于慢性傳染性疾病，其可嚴重威脅人類的生命健康。自20世紀90年代以來，結(jié)核病疫情在全球有所回升，其中肺結(jié)核是造成疫情回升的主要原因[7]。肺結(jié)核屬于肺部傳染性疾病，在臨床上具有較高的發(fā)病率，患者主要表現(xiàn)為干咳、無力、體態(tài)消瘦等。目前我國是肺結(jié)核經(jīng)濟負擔(dān)、醫(yī)療負擔(dān)最重的國家，且耐藥情況非常嚴重[8]，目前臨床上對結(jié)核病多采取藥物治療，但在治療過程中，由于化療方案的不合理、患者依從性差等因素，易使結(jié)核分枝桿菌轉(zhuǎn)化為耐藥菌[9]。分析原因在于多數(shù)患者及其家屬對肺結(jié)核未形成正確深刻的認識，在治療過程中也產(chǎn)生較嚴重的副作用，使得患者依從性不太理想，又由于沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，使得患者常常存在亂用藥、無規(guī)律用藥等情況，甚至一些患者會中途放棄治療，使得肺結(jié)核初治失敗，從而進展為耐多藥肺結(jié)核與廣泛耐藥肺結(jié)核[10-11]。肺結(jié)核中主要以耐多藥肺結(jié)核為主，本病的特點為傳染性強、傳染期長，同時耐多藥結(jié)核病會由于診斷及藥敏試驗的不及時而使得患者錯過最佳隔離時間。由于患者隔離不及時，易造成大面積的感染。與常規(guī)肺結(jié)核相比，耐多藥肺結(jié)核更具傳染性，其傳染的患者也多為耐多藥肺結(jié)核，嚴重危害人們的身心健康，造成社會醫(yī)療與經(jīng)濟負擔(dān)[12]。耐多藥肺結(jié)核由于對抗結(jié)核藥物敏感性較差，故治療效果不太理想，治療難度大大增加，常規(guī)抗結(jié)核治療無法滿足耐多藥肺結(jié)核患者的康復(fù)需求，很多患者死亡后仍然具有傳染性。我國是耐多藥肺結(jié)核高發(fā)國家之一，其發(fā)病率位居全球第二位。由于本病耐藥現(xiàn)象較為嚴重，耐多藥肺結(jié)核對患者的身心健康及生命安全造成了嚴重影響。耐多藥肺結(jié)核在全球廣泛流行。相關(guān)研究表明，結(jié)核分枝桿菌罹患活動性結(jié)核疾病的終身風(fēng)險不及HIV感染的10%[13]，而HIV患者的發(fā)生風(fēng)險是免疫功能正常者的100倍。在流動人口劇增的背景下，各種并發(fā)癥及免疫功能低下、合并HIV感染、治療中斷及不合理用藥等情況的發(fā)生，使得耐多藥肺結(jié)核呈現(xiàn)逐年上升趨勢。20世紀90年代末，WHO抗結(jié)核藥物耐藥工作組在35個國家進行調(diào)查監(jiān)測，結(jié)果顯示約有1/3的原發(fā)耐多藥結(jié)核病[14]、獲得性耐多藥結(jié)核病的發(fā)病率為13%。2000年，我國開展結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查，其結(jié)果顯示，初始耐藥率為18.6%、獲得性耐藥率為46.5%、而耐多藥率為7.6%～17.1%。估算預(yù)計在200萬菌陽肺結(jié)核患者中，約有1/4的耐多藥肺結(jié)核的病例。全球范圍內(nèi)約有五千萬人攜帶結(jié)核分枝桿菌，其中美國約有13%的患者至少耐受1種以上的抗結(jié)核藥物[15]。20世紀80年代至90年代初，美國7所醫(yī)院爆發(fā)耐多藥肺結(jié)核，隨后本病也在歐洲國家流行。耐多藥肺結(jié)核能夠威脅公共衛(wèi)生安全的原因在于，一株結(jié)核分枝桿菌一旦發(fā)生耐藥性[16-17]，其治療不僅困難，且極具傳染性，病死率也較高。耐多藥肺結(jié)核目前治療方法眾多，包括免疫治療、手術(shù)治療及綜合治療，隨著醫(yī)學(xué)水平的提高，耐多藥肺結(jié)核的治愈率也在不斷上升，藥物仍然是治療耐多藥肺結(jié)核的理想手段。目前臨床上治療耐多藥肺結(jié)核多采取規(guī)范化的化療[18]，但由于患者病情及耐藥程度的不同，常規(guī)化療方案往往不太理想，疾病病死率極具增加[19]。因此，探討有效的治療方案可提升耐多藥肺結(jié)核的整體療效，有效降低病死率。

環(huán)絲氨酸膠囊早在1952年就被學(xué)者發(fā)現(xiàn)[20]，并證實將其應(yīng)用于結(jié)核疾病治療具有顯著的療效，但隨著抗結(jié)核一線藥物的上市，環(huán)絲氨酸逐漸退出了抗結(jié)核病治療的領(lǐng)域[10]，尤其是環(huán)絲氨酸易引起精神系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)。但隨著耐多藥肺結(jié)核患者的與日俱增，一線抗結(jié)核藥物不能滿足治療需求，而環(huán)絲氨酸對耐多藥肺結(jié)核患者具有較高的敏感性，故該藥物再次應(yīng)用于抗結(jié)核病的治療[21]。作為一種抗生素，環(huán)絲氨酸可與其他藥物配合應(yīng)用于耐多藥肺結(jié)核患者的治療。一般來說[22]，耐多藥肺結(jié)核患者免疫功能低下，致使肺部病變久久不見好轉(zhuǎn)，痰菌持續(xù)陽性，對化療的效果產(chǎn)生了一定的影響，而作為一種免疫調(diào)節(jié)制劑，胸腺肽可聯(lián)合環(huán)絲氨酸治療耐多藥肺結(jié)核患者，且療效肯定，原因在于胸腺肽可刺激T細胞亞群的增殖，并起到活化的作用，從而提高機體的免疫功能[23]，有助于激活體內(nèi)的抗結(jié)核防御機制。環(huán)絲氨酸與胸腺肽聯(lián)合治療耐多藥肺結(jié)核具有確切的療效。

有研究[24]指出，在常規(guī)的耐多藥肺結(jié)核治療方案的基礎(chǔ)上采用環(huán)絲氨酸膠囊聯(lián)合胸腺肽腸溶片治療肺結(jié)核患者具有良好的療效，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，治療3個月，環(huán)絲組與對照組痰結(jié)核菌轉(zhuǎn)陰、胸部X線病灶吸收及空洞縮小比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療24個月后，環(huán)絲組痰結(jié)核菌轉(zhuǎn)陰、胸部X線病灶吸收及空洞縮小較治療3個月后顯著升高，較對照組顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示運用環(huán)絲氨酸膠囊聯(lián)合胸腺肽腸溶片治療肺結(jié)核療效顯著[25-26]。有研究[15]指出，血清C反應(yīng)蛋白水平及球蛋白水平與肺結(jié)核密切相關(guān)，在標準治療方案的基礎(chǔ)上采用環(huán)絲氨酸膠囊聯(lián)合胸腺肽腸溶片治療肺結(jié)核，其臨床轉(zhuǎn)歸情況改善明顯，炎癥得到良好的控制，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，環(huán)絲組的CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，環(huán)絲氨酸聯(lián)合胸腺肽腸溶片治療耐多藥肺結(jié)核具有良好的臨床轉(zhuǎn)歸效果，且與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，可檢測炎癥因子用于評估臨床的轉(zhuǎn)歸情況，進一步提高肺結(jié)核的治療效果。

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（收稿日期：2020-10-14）