肺結(jié)核：被遺忘了的流行病

編譯 凌寒

1949年，奧爾巴尼醫(yī)院結(jié)核病科主任魯本?埃里克森（Reuben Erickson，左）為嬰兒注射卡介苗

1921年7月18日，第一個(gè)嬰兒接種了一種活牛的細(xì)菌（牛結(jié)核分枝桿菌）。幾小時(shí)前，他出生于巴黎的一家醫(yī)院，他的母親因感染與牛結(jié)核分枝桿菌密切相關(guān)的人類病原體結(jié)核分枝桿菌而死亡。本將負(fù)責(zé)照顧孩子的祖母也患有肺結(jié)核（TB）。為了保護(hù)新生兒不要罹患這種疾病，醫(yī)生給他口服了一劑后來(lái)被命名為卡介苗（Bacille Calmette-Guérin，BCG）的疫苗，該命名是為了紀(jì)念其發(fā)明者阿爾伯特?卡爾梅特（Albert Calmette）和卡米爾?介朗（Camille Guérin）。這二人培養(yǎng)牛結(jié)核分枝桿菌已逾10年，直到它不再在動(dòng)物中引起疾病。

如今，每年有超過(guò)1億的嬰兒接種卡介苗，主要集中在發(fā)展中國(guó)家，而該舉措挽救了成千上萬(wàn)的生命。但它并不能提供完全的保護(hù)，肺結(jié)核仍然是地球上的頭號(hào)傳染病殺手。據(jù)估計(jì)，在過(guò)去的200年里，肺結(jié)核已經(jīng)造成了10億人的死亡，僅2019年就有140萬(wàn)人死亡。醫(yī)生們現(xiàn)在會(huì)使用抗生素來(lái)治療這種疾病，這一事實(shí)使得這個(gè)巨大的負(fù)擔(dān)變得更加悲慘。都柏林大學(xué)的感染生物學(xué)家斯蒂芬?戈登（Stephen Gordon）告訴他的學(xué)生，肺結(jié)核是“被遺忘的流行病”。

盡管卡介苗是目前唯一可用的肺結(jié)核疫苗，但研究人員幾十年來(lái)一直致力于研發(fā)出一種更好的疫苗。在對(duì)幾十種方法進(jìn)行了試驗(yàn)，經(jīng)歷了一些臨床失敗后，那些在該領(lǐng)域工作的人員表示，第二種肺結(jié)核疫苗有望上市。“我們渠道很多——有著大量的候選品，”華盛頓大學(xué)傳染病學(xué)家托馬斯?豪恩（Thomas Hawn）說(shuō)，“這讓我很樂觀?！?/p>

領(lǐng)跑者

有兩種候選疫苗處于3期臨床階段，緊隨其后另有8種疫苗處于2期臨床階段。再往前看，還有三種疫苗處于1期臨床階段（圖表中未顯示），另有一些臨床前候選疫苗正在努力向人體試驗(yàn)階段推進(jìn)。

活疫苗

VPM1002：一種活的減毒卡介苗，它含有來(lái)自另一種細(xì)菌的成孔蛋白，可使抗原和分枝桿菌DNA從吞噬體中流出進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)BCG再接種：卡介苗的加強(qiáng)注射

MTBVAC：一種包含毒力基因突變的活的、經(jīng)過(guò)基因弱化的結(jié)核分枝桿菌（第一個(gè)也是唯一進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的此類疫苗）

蛋白亞單位疫苗

M72 + ASO1：由兩個(gè)結(jié)核分枝桿菌抗原和一個(gè)佐劑組成的重組融合蛋白

H56:IC31：由兩種早期分泌蛋白和一種潛伏蛋白輔以佐劑組成的一種蛋白疫苗

ID93/GLA-SE：由四種結(jié)核分枝桿菌毒力抗原融合體與佐劑組成

GamTBVac：一種融合了兩種結(jié)核分枝桿菌抗原與佐劑的亞單位疫苗

全細(xì)胞疫苗

DAR-901：相關(guān)物種奧布分枝桿菌的滅活制劑，它不會(huì)引起疾病

MIP：一種滅活疫苗，由一種生長(zhǎng)迅速但不會(huì)引起疾病的indicus pranii分枝桿菌組成

基于載體的疫苗

TB/Flu04L：一種通過(guò)鼻腔給藥的減毒活流感病毒，攜帶有結(jié)核分枝桿菌的兩種抗原

卡介苗的缺點(diǎn)

雖然肺結(jié)核通常被認(rèn)為是一種嚴(yán)重的肺部疾病，會(huì)造成胸痛和經(jīng)常性咳血，但在兒童中，感染通常會(huì)轉(zhuǎn)移到肺部以外。當(dāng)這種疾病影響到多個(gè)器官時(shí)，可能會(huì)轉(zhuǎn)化為粟粒性肺結(jié)核，如果得不到抗生素治療通常幾乎是致命的；當(dāng)大腦和脊髓周圍的膜被感染時(shí)，可能會(huì)轉(zhuǎn)化為結(jié)核性腦膜炎?？ń槊缱畲蟮暮锰幹皇撬梢灶A(yù)防這些形式的感染?！俺錾鷷r(shí)即注射卡介苗可以持續(xù)且可靠地預(yù)防兒童體內(nèi)結(jié)核病的彌散性傳播。”牛津大學(xué)的疫苗研究人員海倫?麥肯肖恩（Helen McShane）說(shuō)道。

青少年和成人患者在肺結(jié)核病例中占比90%以上，在這些患者中肺結(jié)核表現(xiàn)為更為常見的肺部感染，出于某種原因，卡介苗在預(yù)防這種形式的疾病方面效果較差。麥肯肖恩說(shuō)：“它為肺部疾病提供的保護(hù)是個(gè)可變量，而肺部疾病正是目前肺結(jié)核的負(fù)擔(dān)所在。”

奇怪的是，卡介苗對(duì)青少年和成人的保護(hù)力度因地域而異。該疫苗在斯堪的納維亞和其他高緯度地區(qū)有良好的效果，但在靠近赤道地區(qū)的人群中保護(hù)作用較弱。一種接受度較高的解釋是，在赤道地區(qū)發(fā)現(xiàn)的其他種類的分枝桿菌可以觸發(fā)人體產(chǎn)生一種免疫記憶，這種免疫記憶可識(shí)別并減少卡介苗的生物體增殖。麥肯肖恩說(shuō)：“在世界上卡介苗似乎不太起作用的地區(qū)，接觸到非結(jié)核分枝桿菌的概率最大，所以這是這種關(guān)聯(lián)性的流行病學(xué)證據(jù)?！?/p>

更復(fù)雜的是，結(jié)核分枝桿菌可以潛伏在人體內(nèi)數(shù)十年。大約有20億人受到了感染并處于潛伏期，當(dāng)機(jī)會(huì)出現(xiàn)時(shí)——比如免疫系統(tǒng)抑制，這在艾滋病患者中很常見——細(xì)菌就會(huì)激活，使人發(fā)病，并更易于將這種空氣傳播型病原體傳播給其他人。

專家表示，理解這些動(dòng)態(tài)的關(guān)鍵點(diǎn)在于免疫應(yīng)答。結(jié)核分枝桿菌與人類共存了數(shù)千年，已經(jīng)從分子層面上進(jìn)化出了一些小花招，可以躲避人類的免疫雷達(dá)，甚至在被檢測(cè)到時(shí)也能使免疫應(yīng)答變得遲鈍。當(dāng)人們吸入結(jié)核分枝桿菌時(shí)，這種微生物隨即進(jìn)入肺部，似乎會(huì)引誘免疫細(xì)胞。在肺部巡邏的肺泡巨噬細(xì)胞會(huì)吞噬結(jié)核分枝桿菌并試圖殺死它，但“它們卻在無(wú)意中提供了細(xì)菌想要進(jìn)入的生態(tài)位”，戈登說(shuō)道。在巨噬細(xì)胞內(nèi)，結(jié)核分枝桿菌可免于抗體的追殺。

哥本哈根丹麥國(guó)立血清研究所肺結(jié)核疫苗研究負(fù)責(zé)人拉姆?莫特森（Rasmus Mortensen）在一封電子郵件中寫道，結(jié)核分枝桿菌的“蠟狀”膠囊有助于掩護(hù)細(xì)菌，使其不被免疫系統(tǒng)識(shí)別。如果分枝桿菌被巨噬細(xì)胞識(shí)別和攝取，它們一旦進(jìn)入巨噬細(xì)胞，就能夠“阻止吞噬溶酶體的成熟，使其自身能夠留存在巨噬細(xì)胞內(nèi)，甚至進(jìn)行復(fù)制”。結(jié)核分枝桿菌還能夠干擾抗原呈遞（一線免疫細(xì)胞正是借由抗原呈遞來(lái)向輔助型T細(xì)胞展示肺結(jié)核桿菌抗原的），從而“延緩保護(hù)性T細(xì)胞應(yīng)答的啟動(dòng)，并限制T細(xì)胞啟動(dòng)后的作用”。

機(jī)體最終會(huì)在被稱為肉芽腫的免疫細(xì)胞團(tuán)內(nèi)將結(jié)核分枝桿菌隔離開來(lái)，“在那里細(xì)菌就像一個(gè)定時(shí)炸彈，”戈登說(shuō)道，“等待著你抵抗力下降這一合適時(shí)機(jī)?！?/p>

并不是所有的病例都很嚴(yán)重。大多數(shù)結(jié)核分枝桿菌感染者都沒什么大礙；只有5%～15%的人會(huì)發(fā)展為肺結(jié)核。南非開普敦大學(xué)的肺結(jié)核免疫學(xué)家托馬斯?斯克里巴（Thomas Scriba）評(píng)論道：“肺結(jié)核和人類已經(jīng)針鋒相對(duì)地廝殺了很長(zhǎng)一段時(shí)間了，勝負(fù)之間已經(jīng)達(dá)到了非常好的平衡?！?/p>

在研肺結(jié)核疫苗多管齊下

卡介苗（BCG）可引起多重免疫反應(yīng)，為兒童有效地抵御肺結(jié)核病，而在發(fā)展中國(guó)家肺結(jié)核病仍然很常見。疫苗的保護(hù)作用會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱，而且病原體也會(huì)感染青少年和成年人，引發(fā)肺部疾病，其特征是持續(xù)的、有時(shí)帶血的咳嗽。研究人員并不確定免疫反應(yīng)的哪些部分對(duì)于保護(hù)的有效性最為關(guān)鍵，他們正在采取多管齊下的方式用下一代肺結(jié)核疫苗來(lái)改進(jìn)卡介苗。這里展示的一種主要的候選疫苗包含與卡介苗相同的微生物，但在基因?qū)用嫔献龀隽艘恍┱{(diào)整，研究人員希望該候選疫苗能提供更好的保護(hù)。另一種候選疫苗則采用了完全不同的方法，即從卡介苗細(xì)菌中提取經(jīng)過(guò)加工改造的抗原。還有一些正在研發(fā)中的肺結(jié)核疫苗，包括多種分枝桿菌（包括可引發(fā)肺結(jié)核的結(jié)核分枝桿菌）的活疫苗和整菌滅活疫苗，以及分枝桿菌抗原基因圖譜的病毒遞送。

BCG

這種擁有100年歷史的疫苗是一種與結(jié)核分枝桿菌（Mtb）相關(guān)的牛細(xì)菌的減毒活疫苗。接種該疫苗可將一線免疫細(xì)胞吸引到注射部位。樹突狀細(xì)胞和其他抗原呈遞細(xì)胞會(huì)在其表面呈現(xiàn)卡介苗微生物的某些部分，以驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞做出應(yīng)答，而T細(xì)胞應(yīng)答正可對(duì)抗未來(lái)病原體的感染，并訓(xùn)練B細(xì)胞產(chǎn)生抗體?？ń槊绾徒Y(jié)核分枝桿菌都會(huì)進(jìn)入被稱為吞噬體的囊泡中，在那里它們互相干擾并阻止自己進(jìn)行破壞。然而卡介苗最終會(huì)降解，而結(jié)核分枝桿菌卻能在細(xì)胞內(nèi)存活很長(zhǎng)時(shí)間

肺結(jié)核病免疫保護(hù)的徒勞探索

研究人員并不知道卡介苗在保護(hù)兒童時(shí)究竟起到了什么樣的免疫學(xué)作用，他們對(duì)成人究竟需要什么樣的免疫應(yīng)答才能保證疫苗有效仍有些許困惑。像大多數(shù)疫苗一樣，卡介苗在刺激抗體產(chǎn)生方面的表現(xiàn)要比招募強(qiáng)烈的T細(xì)胞反應(yīng)方面好得多，而抗體正是機(jī)體用來(lái)對(duì)付細(xì)胞外微生物的。戈登說(shuō)：“我們擁有的幾乎每一種疫苗都是通過(guò)產(chǎn)生中和抗體來(lái)發(fā)揮作用的，但對(duì)于肺結(jié)核病，我們認(rèn)為只靠中和抗體還不夠?！?/p>

疫苗有關(guān)的保護(hù)相關(guān)性（COPs）是一種可度量的免疫反應(yīng)，用于指代預(yù)防感染的效果，只有從數(shù)千名進(jìn)行了成功的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的志愿者中獲得樣本時(shí)，才能測(cè)算出COPs?！拔覀儫o(wú)法從血液中明確檢測(cè)出這位患者接種了疫苗并已獲得保護(hù)?！?默多克兒童研究所和墨爾本大學(xué)的肺結(jié)核疫苗研究人員奈杰爾?柯蒂斯（Nigel Curtis）說(shuō)道。

多年來(lái)，科學(xué)家一直認(rèn)為，T細(xì)胞消滅被感染細(xì)胞時(shí)產(chǎn)生的強(qiáng)烈反應(yīng)是抵御肺結(jié)核病的關(guān)鍵?！按罅垦芯勘砻餍枰狢D4+T（也叫作TH1）細(xì)胞，”莫特森說(shuō)道，這似乎是“控制感染和預(yù)防傳播性疾病的必要條件?！比欢?，他指出，更多的CD4+T細(xì)胞并不一定意味著會(huì)對(duì)肺結(jié)核病有著更好的預(yù)防作用，因此它們的豐度并不能作為完美的COP。近年來(lái)，人們認(rèn)為可產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的輔助型T細(xì)胞17（Th17）具有保護(hù)作用，莫特森補(bǔ)充道。

為了制造一種能夠很好地募集和激活T細(xì)胞的疫苗，牛津大學(xué)的麥肯肖恩團(tuán)隊(duì)使用了一種改良過(guò)的安卡拉牛痘（MVA）病毒作為載體，用以遞送肺結(jié)核抗原85A。在早期的臨床試驗(yàn)中，生成的MVA85A疫苗“激發(fā)了我們認(rèn)為正確的免疫反應(yīng)類型”，麥肯肖恩回憶道——具體來(lái)說(shuō)就是，疫苗注射誘導(dǎo)了CD4+T細(xì)胞分泌干擾素γ、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-2。然而，在南非對(duì)已經(jīng)接種過(guò)卡介苗的嬰兒進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)中，接種MVA85A與單純接種卡介苗相比并沒有顯示出優(yōu)勢(shì)?！白屗腥硕几械襟@訝的是，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這種疫苗并不能預(yù)防肺結(jié)核?！笨碌偎拐f(shuō)道。他沒有參與這項(xiàng)試驗(yàn)。對(duì)他來(lái)說(shuō)，這表明“我們用來(lái)度量的東西和我們認(rèn)為具有保護(hù)作用的東西都是錯(cuò)誤的”。研究人員得出的結(jié)論是，試驗(yàn)中誘導(dǎo)出的T細(xì)胞應(yīng)答水平并不足以增強(qiáng)注射了卡介苗后的保護(hù)作用。

“肺結(jié)核是一種呼吸道感染病，現(xiàn)在的問(wèn)題是，我們幾乎總是聚焦于研究血液中發(fā)生了什么，”倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)家黑茲爾?道克里爾（Hazel Dockrell）說(shuō)，“但這并不能讓你了解肺部發(fā)生了什么，而肺部的特殊細(xì)胞在抗擊肺結(jié)核中可能是至關(guān)重要的?！?/p>

VPM1002全細(xì)胞疫苗

注射經(jīng)過(guò)基因修飾的卡介苗。巨噬細(xì)胞將細(xì)菌納入體內(nèi)的吞噬體中，吞噬體中會(huì)產(chǎn)生一種酶，該酶作用下吞噬體膜上形成孔隙。這使得抗原泄出到細(xì)胞溶質(zhì)中并觸發(fā)炎癥小體的活化，該過(guò)程類似于細(xì)胞對(duì)結(jié)核分枝桿菌做出的反應(yīng)，而卡介苗沒有這種效果

正在研發(fā)中的肺結(jié)核疫苗

目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的肺結(jié)核疫苗有超過(guò)12種。雖然新的肺結(jié)核疫苗可能無(wú)法阻止一個(gè)人被感染，但一些疫苗已經(jīng)顯示出它們可以阻止被感染者發(fā)展為疾病的跡象?！澳軌蜃柚垢腥镜囊呙绐q如和璧隋珠，但它真的是很高的門檻，”戈登承認(rèn)，“阻止?jié)摲诘母腥菊甙l(fā)展為疾病才是游戲規(guī)則的變革者?！痹趲缀跛械姆谓Y(jié)核疫苗試驗(yàn)中，志愿者都有潛伏的肺結(jié)核感染并且既往對(duì)卡介苗免疫。

有兩種疫苗——臨床2a期的MTBVAC和臨床3期的VPM1002——正在成人以及嬰兒和新生兒中進(jìn)行試驗(yàn)，這可能對(duì)免疫功能缺陷的艾滋病毒兒童特別有用。這是很值得注意的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)肺結(jié)核候選疫苗都正在青少年和成人中進(jìn)行試驗(yàn)。“如果我們能阻止青少年和成年人感染肺結(jié)核，那么我們就不用擔(dān)心需要肺結(jié)核疫苗的兒童了。”斯克里巴說(shuō)道。

討論度最高的候選疫苗當(dāng)屬M(fèi)72，這是葛蘭素史克（GSK）正在開發(fā)的一種蛋白質(zhì)亞單位疫苗。該疫苗融合了結(jié)核分枝桿菌的兩種蛋白質(zhì)及一種佐劑AS01，該佐劑也被GSK用在其熱銷的帶狀皰疹疫苗和領(lǐng)先的瘧疾候選疫苗中。盡管M72疫苗在非人類靈長(zhǎng)動(dòng)物身上看起來(lái)并不那么有希望，但在最近的一項(xiàng)涉及肯尼亞、南非和贊比亞3 000多名成年人的試驗(yàn)中，它將三年內(nèi)肺結(jié)核的發(fā)病率降低了54%。

因?yàn)檫@種疫苗不過(guò)是幾組蛋白質(zhì)而已，“我曾經(jīng)懷疑過(guò)這種疫苗能否奏效。” 臨床研究員羅伯特?威爾金森（Robert Wilkinson）說(shuō)道。他是倫敦弗朗西斯?克里克研究所的一名肺結(jié)核研究人員。威爾金森解釋說(shuō)，卡介苗是一種活的、可復(fù)制的載體，模擬了自然感染結(jié)核分枝桿菌時(shí)較慢的轉(zhuǎn)化狀態(tài)。雖然在青春期保護(hù)作用減弱，但卡介苗在整個(gè)兒童時(shí)期都能預(yù)防肺結(jié)核?！霸谖业闹庇X中，對(duì)肺結(jié)核病最有效的疫苗應(yīng)該是這樣的：能夠提供足夠長(zhǎng)的免疫刺激期，以避免自然感染……從這個(gè)方面來(lái)講，我是錯(cuò)的，因?yàn)镸72提供的保護(hù)可持續(xù)三年時(shí)間?！?/p>

豪恩并未參與M72的開發(fā)，他把功勞歸功于疫苗的佐劑，該佐劑可以觸發(fā)一種被稱為toll樣受體4 （TLR4）的先天免疫受體，從而產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，這種免疫反應(yīng)除了能夠募集可產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞外，還能募集T細(xì)胞?！翱v觀歷史，我們從未有過(guò)能發(fā)揮如此強(qiáng)效力的佐劑，”他解釋道，“現(xiàn)在我們有了新的佐劑，我們以更微妙的方式觸發(fā)不同免疫反應(yīng)的能力也有了很大提高?！?/p>

M72蛋白亞單位疫苗

構(gòu)成卡介苗的兩個(gè)來(lái)源于分枝桿菌的重組蛋白融合在一起并進(jìn)行注射。免疫細(xì)胞將融合蛋白吸收，然后將它們呈現(xiàn)在細(xì)胞表面，從而引發(fā)針對(duì)抗原的免疫反應(yīng)。葛蘭素史克的一種專利佐劑（AS01）可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)

威爾金森指出，在安慰劑組中只有26例肺結(jié)核病例，在疫苗組中只有13例。他說(shuō)，在尋求監(jiān)管機(jī)構(gòu)的緊急使用授權(quán)之前，下一步顯然需要進(jìn)行涉及數(shù)萬(wàn)人的更大規(guī)模的試驗(yàn)。

與此同時(shí)，哥本哈根丹麥國(guó)立血清研究所正在開發(fā)兩種亞單位疫苗，其主要候選疫苗H56包含三種抗原和一種新型佐劑，正在坦桑尼亞和南非進(jìn)行2b期臨床試驗(yàn)。該研究所還在開發(fā)一種名為H107的亞單位疫苗，該疫苗含有八種結(jié)核分枝桿菌特有的抗原。由于這些抗原跟卡介苗包含的抗原不同，H107疫苗“不會(huì)與卡介苗發(fā)生交叉反應(yīng)，這就意味著這兩種疫苗可以共同使用”，領(lǐng)導(dǎo)H107開發(fā)的莫特森說(shuō)。

其他一些帶有佐劑的蛋白質(zhì)亞單位疫苗在早期和中期試驗(yàn)中看起來(lái)很有前景，但最終都失敗了，這讓澳大利亞昆士蘭州詹姆斯庫(kù)克大學(xué)的疫苗學(xué)家安德烈亞斯?庫(kù)普茲（Andreas Kupz）對(duì)這種方法失去了興趣?！翱偟膩?lái)說(shuō)，人們對(duì)這些疫苗感到失望?！睅?kù)普茲說(shuō)，他認(rèn)為采用原始版本卡介苗的方法開發(fā)活疫苗更有希望。例如，比爾和梅林達(dá)?蓋茨醫(yī)學(xué)研究所正在進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)，給南非10至18歲的人群注射卡介苗增強(qiáng)劑。莫特森說(shuō)，這種方法“以前被認(rèn)為是無(wú)效的”，但是蓋茨研究所的試驗(yàn)表明，在南非青少年中，注射增強(qiáng)劑可以預(yù)防45%的持續(xù)性肺結(jié)核感染，抑或預(yù)防持續(xù)6個(gè)月以上的感染。道克里爾解釋說(shuō)：“這并不能預(yù)防他們（對(duì)肺結(jié)核）的血液檢測(cè)呈陽(yáng)性，我們認(rèn)為這意味著他們還是被感染了，但是他們中的更多人又轉(zhuǎn)陰了，這表明他們將感染清除了。”

幾種新的活疫苗正在研發(fā)中，其中最先進(jìn)的是VPM1002，這是一種經(jīng)過(guò)基因修飾的卡介苗，目前正處于第三期試驗(yàn)階段。VPM1002的研發(fā)是柏林馬克斯?普朗克感染生物學(xué)研究所斯蒂芬?考夫曼（Stefan Kaufmann）牽頭的一個(gè)項(xiàng)目的一部分?！拔覀冇X得卡介苗一點(diǎn)也不差，”考夫曼說(shuō)，“但我們希望改善它對(duì)新生兒的作用，當(dāng)然最好也能應(yīng)用于成人和青少年?！痹谒麄儗?duì)疫苗所做的其他改進(jìn)中，考夫曼及其同事們加入了一種來(lái)自李斯特菌的致孔蛋白（李斯特菌溶血素O）基因。一旦細(xì)菌被一線免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）吞噬，它就會(huì)被隔離在被稱為吞噬體的小室中；李斯特菌溶血素O可在吞噬體膜上穿孔，使得VPM1002來(lái)源的分子泄出，這些分子被呈現(xiàn)在細(xì)胞表面，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞攻擊被感染的細(xì)胞，還能誘導(dǎo)DNA的逃逸，啟動(dòng)促炎通路。

另一種候選活疫苗與卡介苗的區(qū)別更大，因?yàn)樗褂玫木褪墙Y(jié)核分枝桿菌本身。威爾金森說(shuō)：“人們相信，如果你能模擬的更接近自然感染，那可能就是一條成功之路?！蔽靼嘌浪_拉戈薩大學(xué)的研究人員開發(fā)了號(hào)稱MTBVAC的疫苗，該疫苗刪除了兩種毒性基因，使結(jié)核分枝桿菌更加安全，目前正在進(jìn)行臨床2a期試驗(yàn)測(cè)試這種經(jīng)過(guò)修飾的細(xì)菌。荷蘭內(nèi)梅亨大學(xué)的免疫學(xué)家米哈伊?乃提雅（Mihai Netea）在一封電子郵件中寫道：“與卡介苗相比，MTBVAC能更好地模擬肺結(jié)核病的感染過(guò)程，并誘發(fā)更相似的免疫反應(yīng)記憶，以達(dá)到更好的保護(hù)性?！?他在過(guò)去的幾年中參與了MTBVAC免疫學(xué)特性的研究。

斯克里巴敲響了警鐘：既然赤道附近數(shù)量較多的分枝桿菌似乎會(huì)降低卡介苗對(duì)成年人的有效性，那么同樣的現(xiàn)象可能也會(huì)在這些新的分枝桿菌活疫苗上重演?！坝邢喈?dāng)好的證據(jù)表明，對(duì)環(huán)境分枝桿菌的免疫應(yīng)答會(huì)干擾卡介苗的效力。那么問(wèn)題來(lái)了，對(duì)于MTBVAC和VPM1002來(lái)說(shuō)，這種干擾的嚴(yán)重程度有多大？”斯克里巴說(shuō)道。給那些一生都暴露在分枝桿菌中的老年人注射疫苗的話，不知道又會(huì)有什么吸引人的結(jié)果。如果分枝桿菌之間的交叉反應(yīng)確實(shí)存在問(wèn)題，那么蛋白質(zhì)亞單位疫苗或基于載體的疫苗（例如麥肯肖恩的研究小組正在研究的疫苗）可能會(huì)是更好的選擇?！澳憧隙ú粫?huì)想把所有的雞蛋都放在一個(gè)籃子里的?！彼箍死锇驼f(shuō)道。

消滅肺結(jié)核

為了重振肺結(jié)核疫苗的風(fēng)采，研究人員必須考慮到卡介苗不僅有助于預(yù)防肺結(jié)核病，它還能使免疫系統(tǒng)時(shí)刻準(zhǔn)備好抵御更廣泛的呼吸系統(tǒng)疾病，甚至是敗血癥。在卡介苗被廣泛使用后不久，研究人員就觀察到了這種非特異性保護(hù)，當(dāng)時(shí)接種疫苗不僅降低了兒童中的肺結(jié)核死亡率，而且還減少了其他原因造成的死亡。卡介苗現(xiàn)在也被用作治療早期膀胱癌的免疫療法，將卡介苗直接注射入膀胱，激發(fā)患者的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。相關(guān)的VPM1002疫苗在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)，也給膀胱癌的治療帶來(lái)了希望。

在過(guò)去的十年里，研究人員穩(wěn)步揭示了這些非特異性效應(yīng)的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)它涉及先天免疫細(xì)胞的基因重組，這種現(xiàn)象被稱為訓(xùn)練免疫。庫(kù)普茲解釋說(shuō)：“從本質(zhì)上講，人們現(xiàn)在相信通過(guò)注射卡介苗，你可以在表觀遺傳學(xué)層面上留下一種記憶，使這些細(xì)胞對(duì)隨后的其他感染做出反應(yīng)?！币恍┛茖W(xué)家甚至推測(cè)，這種免疫防御的常規(guī)機(jī)制可以解釋卡介苗對(duì)肺結(jié)核提供的大部分或全部保護(hù)。雖然大多數(shù)正在開發(fā)中的肺結(jié)核疫苗正在進(jìn)行專門針對(duì)肺結(jié)核病的試驗(yàn)，但柯蒂斯目前正在領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)對(duì)接受過(guò)卡介苗的醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行的多國(guó)試驗(yàn)，以研究卡介苗是否對(duì)SARS-CoV-2感染有影響。

目前，COVID-19疫情使得肺結(jié)核疫苗的開發(fā)變得復(fù)雜化。接受《科學(xué)家》（The Scientist）雜志采訪的專家指出，有些肺結(jié)核疫苗試驗(yàn)已被推遲或減緩進(jìn)度。威爾金森說(shuō)：“這肯定對(duì)我們?cè)斐闪俗璧K，因?yàn)槲覀儽究梢酝瓿蛇@項(xiàng)（關(guān)于M72的）試驗(yàn)?！贝送猓溈闲ざ餮a(bǔ)充說(shuō)，肺結(jié)核病例很有可能未再報(bào)告，而且在疫情期間其治療也有所滯后，“針對(duì)另一種病原體的全球封鎖，打亂了肺結(jié)核防控項(xiàng)目的步伐?！?/p>

的確，非政府組織遏制肺結(jié)核聯(lián)盟的數(shù)據(jù)顯示，2020年，在肺結(jié)核病例最多的9個(gè)國(guó)家中，肺結(jié)核感染的診斷和治療人數(shù)大幅下降，降幅范圍在16%～41%。該組織估計(jì)，COVID-19疫情肆虐的12個(gè)月即抹殺了全球抗擊肺結(jié)核病12年來(lái)取得的進(jìn)展?？挤蚵f(shuō)，由于疫情的干擾，2020年官方統(tǒng)計(jì)的肺結(jié)核的病例數(shù)和死亡人數(shù)可能會(huì)降低，“但2020年中肺結(jié)核奪走的生命數(shù)量可能會(huì)超過(guò)COVID-19，因?yàn)槲唇?jīng)確診的肺結(jié)核患者將無(wú)法得到救治”。

95%以上的肺結(jié)核死亡發(fā)生在中低收入國(guó)家。倫敦衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究估計(jì)，基本的社會(huì)支持可以減少85%的肺結(jié)核病負(fù)擔(dān)?！拔覀兒芎玫剡m應(yīng)了它，”斯克里巴說(shuō)道，“但是惡劣的生活條件、貧困、過(guò)度擁擠、由于艾滋病毒而引發(fā)的免疫缺陷——這些都會(huì)導(dǎo)致更多的疾病?！笔澜缧l(wèi)生組織說(shuō)，在實(shí)施現(xiàn)有的肺結(jié)核病干預(yù)措施方面仍有33億美元的資源缺口。

疫苗可以成為應(yīng)對(duì)肺結(jié)核感染和死亡災(zāi)害的全球性戰(zhàn)略的重要組成部分?！叭绻覀冇幸环N可以阻斷（疫苗接種者）因潛伏感染而發(fā)展成肺結(jié)核疾病的疫苗，或者更好的是可以根除這種潛伏感染，那將會(huì)是了不起的成就?！丙溈闲ざ髡f(shuō)道。

盡管疫情暫時(shí)阻礙了疫苗的開發(fā)，但人們希望能從COVID-19疫苗研發(fā)的緊張工作中取取經(jīng)，即使肺結(jié)核病更難搞定。“對(duì)于疫苗開發(fā)來(lái)說(shuō)，COVID是更容易解決的對(duì)象。而肺結(jié)核要復(fù)雜得多，”麥肯肖恩承認(rèn)，“盡管如此，我們?nèi)孕枰獓L試，看看可以從中吸取什么教訓(xùn)，以便更快地推動(dòng)肺結(jié)核疫苗的發(fā)展?！崩?，一些研究人員提出，號(hào)稱對(duì)免疫系統(tǒng)具有強(qiáng)烈刺激作用的mRNA疫苗策略，也可以針對(duì)肺結(jié)核進(jìn)行應(yīng)用。斯克里巴說(shuō)：“我對(duì)信使mRNA疫苗技術(shù)感到非常興奮，希望這些技術(shù)不久就能應(yīng)用于肺結(jié)核，因?yàn)閙RNA顯然非常靈活，而且具有極強(qiáng)的免疫原性?！?/p>

無(wú)論答案在哪里，該領(lǐng)域的研究人員都決心要找到它，臨床研究也在不斷推進(jìn)?！斑@是所有傳染性疾病中最大的殺手，”庫(kù)普茲說(shuō)，“我們需要更好的肺結(jié)核疫苗?！?/p>

資料來(lái)源The Scientist