動物毒液里的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“寵兒”

嗶普星人

現(xiàn)如今，許多人往往傾向于將野生動物視作某些人類疾病的源頭，但若是回顧醫(yī)學(xué)史，我們會發(fā)現(xiàn)人類一直在借助動物為自己的健康謀福祉。

4萬年前的尼安德特人使用楊樹樹皮作為止痛藥，植物就此進入古人類的藥箱；另一方面，動物的藥用歷史也相當(dāng)漫長。

從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)到現(xiàn)代化學(xué)

傳統(tǒng)中藥會從犀牛、黑熊、老虎和海馬等野生動物體內(nèi)提取可助益人體健康的成分，印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)推薦使用蛇毒治療關(guān)節(jié)炎，南美洲、非洲素有利用狼蛛治療疾病的傳統(tǒng)。

這些傳統(tǒng)療法中的絕大多數(shù)都沒有任何科學(xué)證據(jù)支撐，而人類對動物器官的追求已經(jīng)導(dǎo)致了一些物種——例如非洲西部的黑犀牛和北部的白犀?！臏缃^。

如果我們希望科學(xué)而嚴謹?shù)貙⒁吧鷦游镉糜卺t(yī)學(xué)領(lǐng)域，那勢必先要從分子水平研究它們的化學(xué)成分。得益于現(xiàn)代科技，人們可以在不損動物毫發(fā)的情況下分析其成分——只需要獲得DNA序列就夠了。

過去100多年，人類一直在嘗試從植物體內(nèi)分離出特定化合物并將其轉(zhuǎn)化為藥物；與植物不同，動物體內(nèi)的那些擁有潛在醫(yī)學(xué)價值的特定分子極難定位和提取。但難題正逐漸得到解決。在不久的未來，我們或許會有底氣這么說：雖然不少疾病都來自動物，但一些最令人興奮的藥物也將由動物提供。

美國貝勒醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家克里斯汀·比頓表示：“我們研究了植物很長時間，但我們對動物的了解還停留于表面?！北阮D長期致力研究如何利用毒液衍生的多肽來治療自身免疫性疾病，例如多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肌強直性營養(yǎng)不良。

毒液里的肽是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“寵兒”

肽鏈由若干氨基酸脫水縮合形成的若干肽鍵組成，多條肽鏈進行多級折疊就組成了蛋白質(zhì)分子。在某種意義上，我們可將肽視為“微型蛋白”。但由于肽的尺寸是阿司匹林等小分子藥物的10～40倍，因此它的靶向性要高得多，產(chǎn)生副作用的可能性也就小得多了。

如今，在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)等幫助下，科學(xué)家徹底革新了尋找動物體內(nèi)的藥用潛力分子的方式。

比頓說道：“現(xiàn)在我們能在一個月內(nèi)篩選數(shù)百種化合物。這放到15年前是不可能的——你必須一個一個地查看它們，可能需要花費10年時間?！?/p>

研究人員已無須再費力地榨取蛇和蝎子的毒液然后分析它們，而是可以通過簡單挖掘數(shù)據(jù)庫進而找到具備特定性質(zhì)的肽。

許多動物源性的藥物現(xiàn)已被擺上藥品柜：一種取自吉拉毒蜥唾液的藥物可用于治療Ⅱ型糖尿病，一種從蝸牛毒液里提取得到的藥物是對付慢性疼痛的好手，以侏儒響尾蛇的毒液為模板人工合成的一種新藥能預(yù)防心臟病發(fā)作……

上述這些動物源性藥物幾乎全都源于毒液——地球上最復(fù)雜的化學(xué)混合物之一。很多人可能覺得毒液是只有少數(shù)物種擁有的稀世毒藥，但實際上目前已知有22萬種動物（占全部動物物種的15%）能制造出它們。

這些毒物復(fù)雜精細到了極致，其中許多更是進化了數(shù)億年，具有極好的效力、穩(wěn)定性、反應(yīng)速度，以及最為關(guān)鍵的精準靶向特定分子目標的能力。

從動物毒素中提煉出的奇藥

毒液衍生藥物領(lǐng)域最具前景的一個方向是預(yù)防中風(fēng)導(dǎo)致的永久性腦損傷。

中風(fēng)是全球第二大死亡原因，每年造成 600萬人死亡，500萬人患上永久性殘疾，而現(xiàn)階段我們還找不出什么有效方法來治療或預(yù)防中風(fēng)引起的腦損傷。

澳大利亞昆士蘭大學(xué)的生物化學(xué)家格倫·金長期致力神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。根據(jù)金的說法，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的根源在于神經(jīng)細胞離子通道產(chǎn)生了缺陷，離子通道貫穿細胞膜，控制帶電荷離子（如鈉離子）出入細胞進而產(chǎn)生神經(jīng)沖動，離子通道的缺陷可能是由通道結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常引起的，而毒液的主要打擊目標恰好就是離子通道。

金從蝎子、蜘蛛、獵蝽和蜈蚣等700多種無脊椎動物活體內(nèi)提取了毒液樣本。相比脊椎動物的毒素，這些取自昆蟲的肽有著更漫長的進化歷史，可能是4億年甚至更久，自然具備更強的精確靶向能力。

在鼓搗昆蟲毒液庫的過程中，金只發(fā)現(xiàn)了一種似乎有望治療中風(fēng)的物質(zhì)，那就是Hi1a。Hi1a是澳洲漏斗蛛毒液里的一種成分，由3 000個分子組成，是金教授口中的“世界上最復(fù)雜的化學(xué)武器庫”。

另一方面，Hi1a雖然算毒素，但其副作用微乎其微，用金的話說——“‘毒素不一定對我們有毒，蜘蛛的種類超過10萬種，但只有少數(shù)對人類而言是危險的。”例如，源于雞心螺毒液的一種鎮(zhèn)痛藥對魚類是致命的，但用在人類身上時，它就是一種普通的鎮(zhèn)痛藥。

目前，美國有一款名為Tozuleristide的腫瘤標記藥劑正處于臨床試驗階段并有望于兩年內(nèi)獲得批準上市。

Tozuleristide源于人送外號“死亡跟蹤者”的以色列金蝎的毒液，被稱為“腫瘤染料”，原因在于它能附著于腦部腫瘤細胞表面，通過“著色”讓那些連MRI掃描都難以發(fā)現(xiàn)的微小腫瘤現(xiàn)身。

根據(jù)美國疾控中心的數(shù)據(jù)，來自動物的多肽在治療慢性疼痛方面也顯示出巨大潛力。

慢性疼痛來源廣泛，從癌癥到糖尿病性神經(jīng)病變，再到單純的身體損傷，都可能導(dǎo)致疼痛體驗。

歷經(jīng)數(shù)百萬年進化的毒液能精確、快速且有力地靶向神經(jīng)系統(tǒng)，這是保證它們解除獵物或敵人活動能力的化學(xué)基礎(chǔ)。而人類實際上只要理解并巧用它們，便有望實現(xiàn)以毒止痛。用疼痛研究專家伊琳娜·維特的話說：“大自然已經(jīng)為我們完成了所有困難的化學(xué)反應(yīng)，我們只需要嘗試更好地理解它。來自毒液的肽可能具備令人驚訝、不尋常和極其有用的特性，例如來自蝸牛毒液的Ziconitide相比阿片類止痛藥，不會導(dǎo)致戒斷癥狀?！?/p>

此外，毒液還有望給自身免疫性疾病的治療提供新途徑。目前動物源性多肽已在治療包括多發(fā)性硬化癥、狼瘡和糖尿病等80種自身免疫性疾病方面展現(xiàn)非凡潛力。

現(xiàn)在，科學(xué)家正深入探索利用動物肽對抗新冠病毒的可能性。美國蛋白質(zhì)科學(xué)家扎卡里·克魯克正在數(shù)據(jù)庫里尋找能與病毒表面的刺突蛋白結(jié)合的肽，以阻斷病毒附著人體細胞上的ACE-2受體的過程。

來源：《世界科學(xué)》

（責(zé)任編輯：嵇刊）