梔子苷及京尼平的動物肝毒性機(jī)制研究進(jìn)展

李曉靜 嚴(yán)東明 馮琴 胡義揚(yáng)

摘要 梔子苷及京尼平是我國首批藥食兩用藥材梔子的主要成分，具有廣泛的藥理活性和臨床應(yīng)用價(jià)值，在長期臨床應(yīng)用中尚未見到嚴(yán)重的不良事件報(bào)道。但是近年來的動物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)報(bào)道梔子苷有劑量依賴的肝毒性，且其體內(nèi)衍生物京尼平較梔子苷的毒性效應(yīng)更甚?，F(xiàn)從梔子苷及京尼平的結(jié)構(gòu)、體內(nèi)代謝、動物實(shí)驗(yàn)中的肝毒性效應(yīng)，梔子苷及京尼平通過選擇性抑制CYP450酶系、誘導(dǎo)過氧化損傷、誘導(dǎo)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡、影響膽紅素代謝及膽汁酸合成與運(yùn)輸從而產(chǎn)生肝損傷等方面進(jìn)行總結(jié)，并提出人和動物之間是否存在毒性反應(yīng)差異等問題，以期臨床關(guān)注梔子的安全性評價(jià)，促進(jìn)其進(jìn)一步的深入研究。

關(guān)鍵詞 梔子;梔子苷;衍生物;京尼平;動物;劑量依賴;肝毒性;毒理

Research Advances on the Mechanism of Hepatotoxicity of Geniposide and Genipin in Animals

LI Xiaojing1，YAN Dongming2，F(xiàn)ENG Qin1，HU Yiyang1，2

（1 Shuguang Hospital & Institute of Hepatology，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 2 Clinical Research Center，Institute of Clinical Pharmacology，Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China）

Abstract Geniposide and genipin are the main components of the first batch of medicinal and edible medicinal herb gardenia in China，which have extensive pharmacological activity and clinical application value.No serious adverse events have been reported in long-term clinical application.Recently，however，animal experiments and cell experiments have reported that geniposide has dose-dependent hepatotoxicity，and the toxicity of its derivative ginipin is worse than that of geniposide.In this paper，we will review the structure of geniposide and genipin，their metabolism，liver toxicity effects in animal experiments.Geniposide and Genipin can through selectively restrain CYP450 enzyme system，induce oxidative damage and hepatocyte apoptosis，effect the bilirubin metabolism，bile acid synthesis and transportation so as to causing liver damage，and we also put forward some problems such as whether exists different toxic reaction between people and animals，in order to draw clinical attention to the safety evaluation of gardenia，and promote further in-depth study.

Keywords Gardenia; Geniposide; Derivatives; Kineping; Animals; Dose dependent; Liver toxicity; Toxicology

中圖分類號：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.026

梔子苷是中藥梔子中活性成分最高的環(huán)烯醚萜苷類化合物，京尼平是梔子苷的苷元，也是梔子苷在體內(nèi)經(jīng)腸道代謝的產(chǎn)物。梔子廣泛應(yīng)用于臨床，具有保肝利膽、抗炎鎮(zhèn)痛的治療作用[1]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，梔子苷及體內(nèi)代謝產(chǎn)物京尼平在降壓、降糖、降脂、抗氧化、抗腫瘤、促進(jìn)胰腺分泌、胃功能保護(hù)等方面具有一定活性，對四氯化碳、乙醇、黃曲霉素B1導(dǎo)致的肝損傷有保護(hù)作用，對神經(jīng)系統(tǒng)和心腦血管系統(tǒng)疾病也有治療作用[2]。雖然在臨床廣泛使用的含有梔子苷的中藥制劑并沒有見到嚴(yán)重的不良事件報(bào)道，但是許多動物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)顯示梔子苷及京尼平有一定的肝毒性。我們從梔子苷及京尼平的結(jié)構(gòu)、體內(nèi)代謝、肝毒性效應(yīng)、肝毒性機(jī)制等方面綜述了梔子苷及京尼平的肝毒性研究現(xiàn)狀，以期為進(jìn)一步揭示梔子苷及京尼平的肝毒性原因提供參考，也為梔子的安全性評價(jià)及中藥新藥研發(fā)提供新思路。

1 梔子苷及京尼平的結(jié)構(gòu)、體內(nèi)代謝

梔子苷（又稱京尼平苷）的分子式為C17H24O10，是茜草科梔子Gardenia jasminoides Ellis果實(shí)中最重要的、含量最多的活性成分，2015版《中華人民共和國藥典》規(guī)定梔子苷含量不小于1.8%，市面上梔子苷含量最高可達(dá)6%[3]。其結(jié)構(gòu)見圖1A。在臨床常用的其他藥物，如杜仲科杜仲Eucommia ulmoides Oliv.、列當(dāng)科肉蓯蓉Cistanche deserticola Y.C.Ma、莧科牛膝Cistanche deserticola Y.C.Ma等中也可檢測出該物質(zhì)的存在[2]。

京尼平的分子式為C11H14O5，是梔子苷在腸道水解代謝的產(chǎn)物。其結(jié)構(gòu)見圖1B。腸道菌群尤其是乳桿菌屬產(chǎn)生的胞外β-D-葡萄糖苷酶催化環(huán)烯醚萜脫去糖基，能將不易吸收的梔子苷代謝形成初級苷元京尼平以助于藥效的發(fā)揮[4]。京尼平在體內(nèi)可與不同的物質(zhì)結(jié)合，形成多種多樣的京尼平衍生物，如與銨離子或氨結(jié)合形成含氮化合物Schiff堿，與甘氨酸等氨基酸結(jié)合形成梔子藍(lán)，經(jīng)磺基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為京尼平-硫酸鹽結(jié)合物等[5-6]。且梔子苷口服、肌內(nèi)注射、滴鼻等不同給藥途徑的生物利用度不同，對機(jī)體肝臟指數(shù)等指標(biāo)影響也不同[7-8]。

2 梔子苷及京尼平肝毒性效應(yīng)

雖然梔子苷與京尼平有良好的治療作用，但研究可見梔子苷在動物實(shí)驗(yàn)中具有明顯的肝臟毒性效應(yīng)。

2.1 梔子苷及京尼平毒性效應(yīng)表現(xiàn)

動物實(shí)驗(yàn)毒性反應(yīng)一般體征見體質(zhì)量下降、生長緩慢、攝食量降低、步履蹣跚、萎靡厭動、口臭、鼻流藍(lán)色液體、腹瀉伴藍(lán)色大便、尿液藍(lán)綠色;大體解剖見肝臟、腎臟顏色深染，肝腎相對重量增加、脾大;鏡下見肝細(xì)胞腫脹，氣球樣變性及片狀或點(diǎn)狀壞死、腎小管腎小球形態(tài)異常，腎小管腫脹，上皮細(xì)胞呈空泡樣改變，肝腎膽紅素沉著;血液學(xué)、生化學(xué)檢測見紅細(xì)胞減少，血紅蛋白降低;肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、總膽紅素（Total Bilirubin，TBIL）等明顯改變;腎功能指標(biāo)尿素氮和肌酐也發(fā)生變化;長期給藥實(shí)驗(yàn)甚至出現(xiàn)動物死亡[9-12]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)見培養(yǎng)液上清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等酶學(xué)指標(biāo)也發(fā)生變化，肝細(xì)胞出現(xiàn)核固縮、核內(nèi)染色體凝集、核熒光強(qiáng)度明顯升高，細(xì)胞生長阻滯常發(fā)生在S期和G2期[13-14]。

2.2 梔子苷及京尼平毒性效應(yīng)劑量

Ding等[9]以大鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)口服梔子苷的半數(shù)致死劑量為1 431.1 mg/kg，（約等于60 kg人服用梔子劑量為343 g生藥），當(dāng)劑量大于574 mg/kg（約等于60 kg人服用梔子劑量為137 g生藥）時(shí)，常于24～48 h后出現(xiàn)肝毒性。正常劑量24.3 mg/kg（約等于60 kg人服用梔子劑量為5 g生藥）及以下重復(fù)給藥尚未見肝毒性。衛(wèi)璐戈等[15]動物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示京尼平灌胃200、400 mg/kg組肝功能指標(biāo)升高，腹腔注射200、400 mg/kg組全部死亡;京尼平150 μg/mL組對人體肝細(xì)胞L-O2細(xì)胞增值抑制率達(dá)94%。Hou等[16]發(fā)現(xiàn)口服200 mg/kg的京尼平大鼠的死亡率可高達(dá)78%（7/9）。以往研究中未將判斷梔子苷和京尼平的毒性反應(yīng)檢測指標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)格區(qū)分，但是梔子苷有明顯的“時(shí)-毒、量-毒效應(yīng)”，短期大劑量、長期小劑量使用均可致肝損傷，而京尼平較梔子苷有更明顯的體內(nèi)外肝毒性[15，17]。

3 梔子苷及京尼平的肝毒性機(jī)制

目前關(guān)于梔子苷及京尼平在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中的肝臟毒性反應(yīng)的研究主要集中在選擇性抑制CYP450酶系，誘導(dǎo)過氧化損傷，誘導(dǎo)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡，影響膽紅素代謝及影響膽汁酸的合成與運(yùn)輸方面。

3.1 選擇性抑制CYP450酶系

細(xì)胞色素P450（CYP450）是一類血紅素蛋白組成的藥物代謝酶超家族，參與內(nèi)源性和外源性物質(zhì)代謝[18]。在肝臟中藥物經(jīng)CYP450單加氧化酶系催化，發(fā)生氧化還原、水解結(jié)合等I相代謝反應(yīng)，產(chǎn)生減毒或增毒的作用。有研究表明梔子苷是CYP450的抑制劑，可選擇性抑制大鼠肝微粒體單加氧酶，大劑量給藥甚至?xí)T發(fā)以CYP酶丟失為特征的肝損傷[19]。Kang等[20]連續(xù)4 d灌胃梔子提取物2 g/kg發(fā)現(xiàn)梔子苷可以顯著抑制大鼠肝臟CYP3A相關(guān)蛋白的活性，但是對CYP1A和CYP2E作用很小。周淑娟等[21]也發(fā)現(xiàn)大鼠灌胃250 mg/kg的梔子苷后肝臟CYP3A2活性明顯被抑制。胡燕珍等[22]運(yùn)用基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)300 mg/kg的梔子苷給大鼠灌胃，24 h（72 h）后CYP2C23基因表達(dá)明顯降低。

綜上所述，梔子苷對于CYP家族有選擇性抑制，大劑量的梔子苷可能通過抑制CYP450的代謝能力，導(dǎo)致其不能被其亞型或其他酶系代謝，在體內(nèi)大量蓄積從而產(chǎn)生肝毒性。

3.2 誘導(dǎo)過氧化損傷

自由基及其引發(fā)的鏈?zhǔn)竭^氧化反應(yīng)是肝損傷的機(jī)制之一。機(jī)體正常情況下，自由基的產(chǎn)生與清除處于平衡狀態(tài)，而該平衡的打破會導(dǎo)致過氧化損傷。當(dāng)肝臟發(fā)生過氧化損傷時(shí)，肝臟中超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）水平降低，同時(shí)伴有丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平的升高。大鼠灌胃2 mL/kg四氯化碳與861 mg/kg梔子苷24 h后比較發(fā)現(xiàn)，2組大鼠肝臟的MDA與SOD活性基本相同，MDA水平增加了50%～60%，總SOD含量降低15%～20%[9]。王坤等[23]通過大鼠灌胃梔子水提物9 g/kg也發(fā)現(xiàn)肝組織中SOD，SOD/MDA以及谷胱甘肽氧化酶GSH-Px顯著降低，MDA顯著增高，腫瘤壞死因子-α含量極顯著增高。Li等[13]的體外實(shí)驗(yàn)，分別用100、200、300 g/mL的梔子苷、京尼平處理大鼠肝臟BRL-3A細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)SOD和GSH水平下降，MDA水平明顯提高。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示京尼平能減少肝臟參與解毒功能的非蛋白質(zhì)巰基的量，且呈劑量依賴性;體外實(shí)驗(yàn)顯示梔子苷可使還原型谷胱甘肽及半胱氨酸的游離巰基簇的量逐漸減少，降低肝細(xì)胞內(nèi)還原性物質(zhì)，加重氧化損傷[24]。但是劉琦等[25]的實(shí)驗(yàn)卻得出相反結(jié)論，840 mg/kg梔子苷灌胃7 d的小鼠肝臟組織勻漿中的MDA及GSH-Px水平并無明顯變化。梔子苷對肝臟中自由基產(chǎn)生和清除系統(tǒng)的影響有不同的研究結(jié)論，可能與劑量和實(shí)驗(yàn)對象物種有關(guān)系。

3.3 誘導(dǎo)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是由基因調(diào)控的細(xì)胞主動死亡的過程。在生理狀態(tài)，細(xì)胞的死亡和新生處于動態(tài)平衡。但是體內(nèi)外多種因素均可打破該平衡、啟動死亡程序，在肝臟中的表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷[26]。梔子苷及京尼平誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡主要通過線粒體途徑及死亡受體途徑實(shí)現(xiàn)，且上述2種途徑常緊密相連，死亡受體途徑誘導(dǎo)的較弱的凋亡信號可通過線粒體途徑放大。

3.3.1 線粒體途徑 線粒體是氧化應(yīng)激重要的靶細(xì)胞器，大量研究已證明梔子苷可引起肝臟氧化應(yīng)激，形成的自由基對線粒體膜產(chǎn)生損害。任艷青等[14]發(fā)現(xiàn)50 μmol/L京尼平處理的HepG2細(xì)胞線粒體膜電位下降，大量細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞膜通透性明顯增加。在細(xì)胞凋亡過程中，盡管線粒體仍能維持超微結(jié)構(gòu)正常，但是線粒體的跨膜電位變化已顯著下降，這是細(xì)胞核出現(xiàn)凋亡的早期事件;同時(shí)細(xì)胞色素C大量釋放可激活Caspases9發(fā)生Caspases級聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞凋亡[26-27]。當(dāng)然，線粒體受損傷會導(dǎo)致ATP缺乏，細(xì)胞代謝異常，肝臟對有毒物質(zhì)的清除功能下降，使毒性作用持續(xù)。

3.3.2 死亡受體途徑 腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）主要成員TNF-α是經(jīng)典死亡受體和Casepase-8凋亡途徑的啟動者。王坤等[23]通過大鼠灌胃9 g/kg的梔子水煎劑，發(fā)現(xiàn)肝組織中的TNF-α的含量急劇升高，肝細(xì)胞的凋亡顯著升高。Li等[13]通過分子對接模式發(fā)現(xiàn)梔子苷與京尼平均可通過氫鍵和疏水相互作用，與活性位點(diǎn)的重要氨基酸殘基如Arg98、TYR119等相互作用，從而與TNFR1受體進(jìn)行良好的結(jié)合，競爭性抑制TNF-α與TNFR1結(jié)合。故推測梔子苷誘導(dǎo)TNF-α含量增加，可能通過激活Caspase-8凋亡途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。當(dāng)然大量的TNF-α也會與未被梔子苷、京尼平結(jié)合的TNFR1結(jié)合，激活P38、核因子κB誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8合成參與炎癥反應(yīng)。

B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl2）激活后可阻斷細(xì)胞凋亡，抑制自由基的產(chǎn)生[28]。王坤等[23]發(fā)現(xiàn)梔子水煎劑灌胃的大鼠肝臟細(xì)胞中Bax，Bax/Bcl2顯著升高，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。蘇苗等[26]和Khanal等[29]用腸道微生物懸浮液與梔子苷共同孵育HepG2細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)京尼平可以通過激活活性氧/c-Jun氨基末端激酶（ROS/JNK）通路，誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生;上調(diào)促凋亡因子Bax及Caspase-3蛋白表達(dá)，下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，使得4-（N-甲基-N-亞硝胺）-1-（3-吡啶基）-丁酮（NNK）磷酸化持續(xù)發(fā)生，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。JNK信號通路還可增加在細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用的P53蛋白和Bax的數(shù)量，活化JNK通路的下游轉(zhuǎn)錄因子ATF、Jun、Hmga、Irf和Etv，協(xié)同參與細(xì)胞壞死及凋亡[30-31]。但是胡燕珍等[22]發(fā)現(xiàn)梔子苷灌胃后，肝組織中的Bcl2表達(dá)均增高，原因可能是實(shí)驗(yàn)時(shí)間較短，機(jī)體通過激活Bcl2抵御藥物產(chǎn)生的肝損傷，反證了梔子苷的毒性機(jī)制可能與機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，線粒體損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)，因此值得進(jìn)一步觀察Bcl2家族蛋白在長期給藥中的變化。

3.4 影響膽紅素的代謝

異常的膽紅素代謝可產(chǎn)生細(xì)胞毒性，還可以引起高膽紅素血癥。周飛等[10]給大鼠灌胃1.5、3、6 mg/kg的梔子苷類藥物28 d后，大鼠血清中TBIL、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（Gamma-glutamyl Transferase，GGT）顯著升高，尿液中尿膽素原和尿液膽紅素劑量增加，且通過膽紅素染色（Fouchet染色）發(fā)現(xiàn)大鼠肝臟和腎臟均出現(xiàn)膽紅素沉積。該實(shí)驗(yàn)與“梔子苷有明顯影響肝臟中總膽紅素排泄的作用”的結(jié)論相一致。楊鑒[12]通過大鼠長期毒性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靜脈注射梔子苷500、1 500 mg/kg，1個(gè)月，可引起紅細(xì)胞破裂、脾臟重量增加，從源頭上增加非結(jié)合膽紅素（Unconjugated Bilirubin，UCB）的量。趙妍姝[32]發(fā)現(xiàn)膽汁淤積大鼠給藥梔子水提物3 g/kg，14 d后，膽汁淤積大鼠血清結(jié)合膽紅素（Conjugated Bilirubin，CB）升高了近56%，UCB上升3倍，且通過增加CB（3倍）和UCB（1.7倍）的尿排量來增加總膽紅素的尿液排泄，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)梔子水提物可上調(diào)肝臟尿苷二葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（Ugt1a1）的表達(dá)，催化進(jìn)入肝細(xì)胞中的UCB醛酸化為易于排泄出體外的CB;同時(shí)可以使得膽汁外排的組織多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）表達(dá)增加，明顯增加肝臟的膽紅素排泄作用。即低劑量的梔子改變膽紅素排泄途徑為以尿液排泄為主，這是血液中膽紅素增加、肝臟腎臟膽紅素顆粒沉積的原因之一。但是高劑量的梔子苷可引起相反效果。大鼠灌胃梔子水提取物、醇提物，梔子苷均可見匯管區(qū)膽管增生、膽管上皮細(xì)胞損傷、膽管周圍大量炎癥細(xì)胞及周邊肝細(xì)胞變性等病理表現(xiàn)[33]。膽紅素排入膽囊不暢，反流入血，造成肝細(xì)胞性膽紅素增高以及膽汁淤積性膽紅素升高。

3.5 影響膽汁酸的合成與運(yùn)輸

藥物性肝損傷會引起肝內(nèi)膽汁酸的合成與排泄異常，膽汁酸在肝內(nèi)聚集產(chǎn)生肝毒性。有研究用300 mg/kg梔子苷灌胃，發(fā)現(xiàn)肝臟中總膽汁酸增加了75%，尤其是優(yōu)勢型膽汁酸（s41）和?；撬峤Y(jié)合膽汁酸（t-CBAs）明顯增多，其中t-CBAs中的?；蛆Z去氧膽酸（TCDCA）和熊脫氧膽酸（rDCA）是膽汁淤積的誘因，可顯著提高血清ALT和AST水平，與肝細(xì)胞壞死密切相關(guān)。高劑量的梔子苷（300 mg/kg）會下調(diào)大鼠肝臟中法尼酯X受體（FXR）和小異質(zhì)二聚體伴侶（SHP）的表達(dá)，使得膽汁酸合成中限速酶膽固醇7α羥化酶（CYP7A1）表達(dá)增加，膽汁酸的產(chǎn)生量輕微增加，同時(shí)可抑制重要的膽鹽輸出泵（BSEP）mRNA的表達(dá)，導(dǎo)致膽汁酸?；撬崤悸?lián)物在肝細(xì)胞內(nèi)積累，同時(shí)誘發(fā)血中膽紅素增高，引起肝損傷雙重打擊。當(dāng)BSEP介導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁排泄障礙受阻時(shí)，機(jī)體雖然代償性上調(diào)肝臟中多耐藥相關(guān)蛋白Mrp2和Prp3的表達(dá)以減少膽汁酸的累積，促進(jìn)膽汁酸進(jìn)入膽小管，但是無法抵消膽汁淤積對肝細(xì)胞產(chǎn)生的損害[34]。

4 思考與展望

梔子為藥食兩用之品，臨床廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療，其藥理研究也較為深入，且尚未見到嚴(yán)重的肝損傷等不良事件報(bào)道。但有關(guān)梔子成分梔子苷及京尼平對動物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的肝毒性的報(bào)道確實(shí)需引起我們的關(guān)注。因此，闡明藥物產(chǎn)生肝毒性的機(jī)制，從而采取相應(yīng)措施進(jìn)行有效的規(guī)避及防治至關(guān)重要。目前對梔子苷及京尼平肝毒性機(jī)制的研究尚未深入，僅涉及到抑制肝藥酶，誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷及凋亡，影響膽紅素及膽汁酸的代謝等問題，未能對其特有的肝毒性機(jī)制進(jìn)行探索。動物實(shí)驗(yàn)也常以大小鼠作為模型進(jìn)行研究，亟須延展到其他動物和臨床研究。

針對今后的臨床用藥和研究，可注意如下問題：1）對梔子的臨床使用應(yīng)進(jìn)一步仔細(xì)觀察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的毒性問題，如發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)報(bào)道;盡可能控制含有梔子的中藥制劑的臨床用量及時(shí)長;此外可通過大數(shù)據(jù)、真實(shí)世界研究對梔子的安全性進(jìn)行臨床評價(jià)。2）進(jìn)一步加強(qiáng)梔子及梔子苷、京尼平的毒性研究。目前已知京尼平是梔子苷在腸道水解代謝的產(chǎn)物，提示與腸道微生態(tài)環(huán)境有關(guān)。為何目前臨床缺乏梔子應(yīng)用的臨床不良事件的報(bào)道？是否與人與動物的腸道微生態(tài)的種族差異有關(guān)？是否與臨床復(fù)方應(yīng)用的配伍解毒有關(guān)？如果能明確上述問題，可為臨床梔子應(yīng)用的安全性評價(jià)提供有力的證據(jù)。

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（2020-02-19收稿 責(zé)任編輯：張樂杰）