吉非替尼聯(lián)合GP化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效*

黃景慧 夏曉陽 陳愛民 尤冬山 周國志

(1.滁州市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 滁州 239000；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 211112)

肺癌為臨床常見惡性腫瘤，其患病率及致死率較高。非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)為其常見類型，約占80%[1-2]。因早期無典型臨床癥狀，多數(shù)NSCLC患者就診發(fā)現(xiàn)時(shí)已為中晚期，既往吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)化療為中晚期NSCLC臨床治療標(biāo)準(zhǔn)方案，但部分患者臨床療效不甚理想，預(yù)后較差[3]。目前對(duì)于晚期NSCLC患者，驅(qū)動(dòng)基因陽性且有突變靶點(diǎn)當(dāng)首選靶向治療，驅(qū)動(dòng)基因陰性可依據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果，首選免疫、抗血管生成靶向如貝伐珠單抗等聯(lián)合化療，單純化療不再是首選方案[4-5]。吉非替尼[6]為分子靶向藥物，能夠有效抑制腫瘤生長，提高放化療抗腫瘤效果?，F(xiàn)階段吉非替尼聯(lián)合GP方案應(yīng)用于晚期NSCLC治療，對(duì)患者生存時(shí)間、生活質(zhì)量及腫瘤標(biāo)志物等進(jìn)行觀察，針對(duì)免疫功能指標(biāo)及肺功能等相關(guān)研究較少?；诖?，本研究探討吉非替尼聯(lián)合GP方案治療療效，并觀察對(duì)患者免疫功能、肺功能及血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月～2020年6月滁州市第一人民醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者70例，男40例，女30例；年齡42～73歲，平均(63.65±6.04)歲。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)確診為腺癌，且基因突變檢測(cè)均顯示EGFR突變。②TNM分期為Ⅳ期。③入組前未接受過放化療、靶向治療等抗腫瘤治療。④卡式功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥70分。⑤預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。⑥知曉本研究內(nèi)容及目的，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期或妊娠期婦女。②合并其他臟器功能障礙者。③合并其他惡性腫瘤者。④合并精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。⑤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者。本研究符合《赫爾辛基宣言》中相關(guān)要求，并經(jīng)滁州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 GP化療方案一線治療至少2個(gè)療程(21d為1療程)。對(duì)照組采用靶向治療方案，給予吉非替尼片(生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20193135；產(chǎn)品規(guī)格：0.25*10片/盒)250mg，口服，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合GP方案治療。第1d、8d給予注射用鹽酸吉西他濱(商品名稱：澤菲；生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20030104；產(chǎn)品規(guī)格：0.2g)1000～1250mg/m2，靜脈滴注，30min內(nèi)滴注完畢；第1～3d給予順鉑注射液(商品名稱：諾欣；生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H2004813；產(chǎn)品規(guī)格：6mL：30mg)25mg/m2，靜脈滴注。21d為1療程，兩組均治療2個(gè)療程。療程結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等項(xiàng)目。治療過程中若出現(xiàn)骨髓抑制狀況，給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常后，繼續(xù)下一療程。兩組在化療期間，均常規(guī)給予格拉司瓊3mg預(yù)防嘔吐。若有嚴(yán)重毒副反應(yīng)出現(xiàn)或者疾病進(jìn)展，即刻停止化療，并且給予水化、利尿等治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。兩個(gè)療程治療結(jié)束后[7]，參照實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)兩組臨床療效。完全緩解(CR)：腫瘤病灶消失，并且時(shí)間持續(xù)≥4周；部分緩解(PR)：腫瘤病灶面積縮小幅度≥50%；并維持時(shí)間≥4周；穩(wěn)定(SD)：病灶面積縮小<50%或增大<25%；病情進(jìn)展(PD)：病灶面積增大>25%或者出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/各組總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/各組總例數(shù)。②于治療前，分別取兩組患者清晨空腹靜脈血5mL。以3000r/min離心30min，取上層清液，置于-80℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)。應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞水平，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；應(yīng)用免疫透射比濁法檢測(cè)免疫球蛋白指標(biāo)(IgA、IgG、IgM)；應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定細(xì)胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)水平，試劑盒均購自德國羅氏公司，操作均按試劑盒說明書嚴(yán)格執(zhí)行。③肺功能。于治療前后應(yīng)用PlatinumEliteDL型肺功能測(cè)定儀測(cè)定兩組患者第1s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)以及二者比值(FEV1/FVC)。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的抗癌藥物毒性反應(yīng)，分為Ⅰ～Ⅳ度，分度越高提示毒性反應(yīng)越嚴(yán)重。記錄兩組兩個(gè)療程持續(xù)治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用(n，%)表示，行2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量分析；兩兩比較應(yīng)用LSD-t成對(duì)比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 觀察組整體臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組ORR、DCR均高于對(duì)照組，但兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM主體內(nèi)效應(yīng)、主體間效應(yīng)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，可知上述指標(biāo)均有隨時(shí)間變化趨勢(shì)，且因組別不同而存在差異。治療前，兩組上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，觀察組CD8+明顯低于對(duì)照組，其余指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者肺功能指標(biāo)比較 FEV1、FVC、FEV1/FVC主體間效應(yīng)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，可知上述指標(biāo)均隨時(shí)間變化，且因組別不同而存在差異。治療前，兩組上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組FVC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組FEV1、FEV1/FVC均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者肺功能指標(biāo)比較

2.5 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平變化比較 CYFRA21-1、CEA主體內(nèi)效應(yīng)、主體間效應(yīng)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，可知CYFRA21-1、CEA均隨時(shí)間變化，且因組別不同而存在差異。治療前，兩組CYFRA21-1、CEA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，觀察組CYFRA21-1、CEA均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組腫瘤標(biāo)志物水平變化比較

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組皮膚不良反應(yīng)、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能異常等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(×10-2)]

3 討論

非小細(xì)胞肺癌嚴(yán)重危害著人體健康及安全[9-10]。早期NSCLC臨床多主張手術(shù)治療，但因缺乏典型癥狀，致多數(shù)患者首次發(fā)現(xiàn)占位性病變時(shí)，已發(fā)展成晚期，錯(cuò)失手術(shù)治療機(jī)會(huì)[11-12]。NSCLC晚期既往臨床治療常采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，其中GP方案為常用一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，GP化療方案療效不甚理想，并且易出現(xiàn)較大毒副反應(yīng)[13-15]。近些年以 EGFR為靶點(diǎn)的 EGFR-TKIs備受關(guān)注，EGFR-TKIs類藥物治療 EGFR19、21外顯子突變患者可獲得較好臨床療效，能夠改善患者無進(jìn)展生存期以及生活質(zhì)量[16-17]。對(duì)于NSCLC晚期腺癌且基因檢測(cè)顯示EGFR突變患者，單純化療不再是其首選治療方案，靶向治療則成為其首選治療方式[18-20]。

吉非替尼為常用靶向藥物，其作用機(jī)制主要在于對(duì)表皮生長因子受體酪氨酸激酶活性進(jìn)行選擇性干預(yù)，抑制腫瘤組織新生血管形成，從而阻斷腫瘤細(xì)胞血供，使其凋亡[21-23]。本結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合GP化療方案治療，有助于提高臨床療效及患者恢復(fù)。原因在于：①單獨(dú)采用吉非替尼藥物，為單一靶點(diǎn)治療，僅針對(duì)一個(gè)明確靶點(diǎn)(EGFR突變)，只能阻斷一種信號(hào)通路不具有廣泛性，而癌癥信號(hào)傳導(dǎo)是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)過程，在一條通路被阻斷時(shí)，其可通過其他通路予以補(bǔ)救實(shí)現(xiàn)逃逸，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥，降低治療效果。②GP方案中，吉西他濱能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞分裂產(chǎn)生特異性的抑制作用，可有效阻斷腫瘤細(xì)胞DNA合成，從而發(fā)揮出抗腫瘤效果；順鉑能夠與DNA相互結(jié)合，形成交叉鏈，這樣能夠干擾DNA轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，并且，順鉑可與多種抗腫瘤藥物形成協(xié)同效應(yīng)，并無交叉耐藥性，聯(lián)合吉西他濱，能夠進(jìn)一步提升抗腫瘤效果[24-25]。EGFR單體形式時(shí)可經(jīng)配體刺激從而形成二聚體，二聚體使得 EGFR蛋白質(zhì)空間構(gòu)型發(fā)生改變，進(jìn)而引起絡(luò)氨酸激酶活化，對(duì)細(xì)胞增殖進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)新生血管形成以及抗凋亡，促使腫瘤發(fā)生發(fā)展[12]。吉非替尼為小分子 EGFR-TKIs，能夠在ATP與受體絡(luò)氨酸激酶結(jié)合過程中進(jìn)行打斷，從而抑制 EGF與 EGFR二者結(jié)合，同時(shí)使得二聚體生成效率降低，進(jìn)而提高腫瘤細(xì)胞凋亡率以及增強(qiáng)抗腫瘤血管生成作用。吉非替尼聯(lián)合GP方案治療，點(diǎn)面結(jié)合，能夠增強(qiáng)抗腫瘤效果，控制癌細(xì)胞逃逸，降低耐藥發(fā)生率，進(jìn)而提升臨床療效。

人體內(nèi)對(duì)腫瘤發(fā)揮主要?dú)饔玫氖橇馨蚑細(xì)胞，可分為不同亞型，主要包括輔助T細(xì)胞(CD4+T細(xì)胞)和殺傷性T細(xì)胞(CD8+T細(xì)胞)[26-27]。當(dāng)人體自身免疫能力降低或腫瘤細(xì)胞通過“偽裝”或改變微環(huán)境使得免疫細(xì)胞功能受到抑制時(shí)，免疫細(xì)胞無法及時(shí)殺滅清除腫瘤細(xì)胞，從而使腫瘤細(xì)胞逃逸并獲得增殖生長機(jī)會(huì)，機(jī)體免疫平衡被打破，則會(huì)形成腫瘤，與此同時(shí)，免疫球蛋白會(huì)出現(xiàn)明顯變化[28]。本研究結(jié)果顯示相較于GP化療方案，吉非替尼聯(lián)合GP化療方案治療能夠有效調(diào)節(jié)淋巴T細(xì)胞水平，有利于維持免疫平衡，改善機(jī)體免疫功能。此外，聯(lián)合治療能夠持續(xù)改善患者肺功能水平，更有利于控制病情發(fā)展。

血清腫瘤標(biāo)志物在疾病診斷、預(yù)后評(píng)估以及療效判定中具有重要意義[29-30]。CYFRA21-1為檢測(cè)NSCLC的重要腫瘤標(biāo)志物。CEA 為細(xì)胞表面糖蛋白，是最早發(fā)現(xiàn)的廣譜腫瘤標(biāo)志物，其水平變化可反映NSCLC患者病情進(jìn)展情況以及臨床用藥治療效果[30-31]?！吨袊l(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015版)》明確指出，CYFRA21-1、CEA水平升高有助于NSCLC臨床診斷。本研究結(jié)果提示吉非替尼聯(lián)合GP方案化療治療晚期NSCLC，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖具有抑制作用，有助于減緩病情進(jìn)展。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無顯著差異，提示在GP化療方案基礎(chǔ)上，應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合治療不會(huì)增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，較為安全可靠。

4 結(jié)論與啟示

在GP化療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合吉非替尼治療晚期NSCLC可提高臨床療效，能有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能及肺功能，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，較為安全可靠。但因每例NSCLC患者誘因、病灶部位以及病理分期存在差異，應(yīng)用吉非替尼時(shí)應(yīng)完善相關(guān)檢查以評(píng)估患者身體狀況，以明確對(duì)該藥耐受；同時(shí)，聯(lián)合吉非替尼治療時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者生命體征監(jiān)測(cè)，針對(duì)有可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)及時(shí)給予干預(yù)，以提高患者治療依從性；而對(duì)于療效不佳者，應(yīng)及時(shí)對(duì)治療方案作出調(diào)整，避免延誤最佳治療時(shí)機(jī)。本研究不足在于研究樣本量偏小，后期還有待進(jìn)一步作大樣本、多中心及預(yù)后深入研究。