維生素D與促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合治療特發(fā)性中樞性性早熟的效果及安全性分析

毛靜媛，李 明，潘 聰，杜滿興，王運(yùn)平

(廣東省中山市人民醫(yī)院普通兒科，廣東 中山 528400)

特發(fā)性中樞性性早熟是不存在顯著器質(zhì)性病變而出現(xiàn)的內(nèi)外生殖器發(fā)育及第二性征的性早熟癥狀；其患兒會(huì)出現(xiàn)骨齡超前，骨骼生長(zhǎng)加速等現(xiàn)象，但其生長(zhǎng)期會(huì)縮短，從而影響患兒的最終身高[1]。同時(shí)，第二性征發(fā)育也會(huì)給患兒的成長(zhǎng)造成較大影響。目前臨床上常采用促性腺激素釋放激素類似物進(jìn)行特發(fā)性中樞性性早熟治療，近年研究發(fā)現(xiàn)，該類患兒的維生素D水平普遍較低，所以有學(xué)者提出可以在促性腺激素釋放激素類似物治療的基礎(chǔ)上加用維生素D治療，以改善治療效果[2]。為了探討該聯(lián)合用藥的效果及安全性，本研究選擇了我院收治的80例特發(fā)性中樞性性早熟患兒進(jìn)行了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，將我院2018年6月-2020年4月收治的80例特發(fā)性中樞性性早熟患兒隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各40例，對(duì)照組男8例，女32例，年齡9～11歲，平均(10.35±0.58)歲；觀察組男9例，女31例，年齡9～11歲，平均(10.46±0.49)歲。兩組患兒的基線資料差異不大(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)》(2015版)[3]中關(guān)于特發(fā)性中樞性性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)：第二性征提前出現(xiàn)，線性生長(zhǎng)加速，骨齡比實(shí)際年齡大1歲以上，HPGA(下丘腦-垂體-性腺軸)功能啟動(dòng)；②符合GnRHa(促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑)治療指征；③臨床資料完整，可進(jìn)行隨訪追蹤；④患兒家屬均知曉研究?jī)?nèi)容，并自愿簽字同意研究。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①靶身高低于同性同齡正常兒童2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；②有家族性矮小史；③合并嚴(yán)重心肺功能障礙，血液系統(tǒng)疾病或生長(zhǎng)激素缺乏；④對(duì)研究所用藥物不耐受；⑤非自愿參與研究。

1.3 方法

(1)對(duì)照組采用促性腺激素釋放激素類似物治療，肌注注射用醋酸曲普瑞林(達(dá)菲林)(生產(chǎn)企業(yè)：法國(guó)IPSEN PHARMA BIOTECH-Sigens，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140298，規(guī)格：3.75mg)，首次劑量100μg/kg，最大劑量3.75mg/次，維持量80μg/kg，28d/次，持續(xù)治療6個(gè)月。(2)觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合維生素D治療，其達(dá)菲林用法用量同對(duì)照組，維生素D滴劑[生產(chǎn)企業(yè)：國(guó)藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H35021450，規(guī)格：每粒含維生素D 400單位]，用量按照患者維生素D水平確定，如果維生素D水平低于37.5nmol/L，則800U/d口服；如果維生素D水平高于或等于50nmol/L，但低于250nmol/L，則400U/d口服；如果維生素D水平高于或等于250nmol/L，則不超過400U/d口服，持續(xù)治療1年。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)治療前后分別依據(jù)骨齡評(píng)定手冊(cè)[4]對(duì)患兒的骨齡進(jìn)行測(cè)定，并通過Payley-Pinneau法預(yù)測(cè)成年身高(PAH)，同時(shí)，計(jì)算患兒的身高標(biāo)準(zhǔn)差分值(HtSDSBA),HtSDSBA=(測(cè)量身高-同齡平均身高)/同齡身高標(biāo)準(zhǔn)差。(2)治療前后分別抽取患兒空腹外周血分離血清后，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)LH(黃體生成素)、FSH(卵泡刺激素)以及E2(雌二醇)水平。(3)統(tǒng)計(jì)并比較兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況，比如皮膚紅斑、輕度炎癥、局部疼痛等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后身體指標(biāo)比較

治療前，兩組的骨齡、PAH及HtSDSBA指標(biāo)無明顯差異(P>0.05)；治療后，除骨齡差異不大(P>0.05)外，其與指標(biāo)均高于治療前(P<0.05)，而且觀察組的三項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒治療前后身體指標(biāo)比較

2.2 兩組患兒治療前后體內(nèi)性激素水平比較

治療前，兩組的LH、FSH、E2指標(biāo)無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組的上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后體內(nèi)性激素水平比較

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率稍低于對(duì)照組(10.00%vs15.00%)，但差異不明顯(P>0.05)，見表3。

3 討論

目前，臨床普遍認(rèn)為特發(fā)性中樞性性早熟是由于下丘腦過早分泌并釋放促性腺激素釋放激素，導(dǎo)致垂體分泌促性腺激素被激活，性腺發(fā)育異常所致。所以，特發(fā)性中樞性性早熟的治療關(guān)鍵是降低患兒性激素水平，改善患兒最終成年身高，讓患兒的身心狀態(tài)恢復(fù)到其年齡該有的狀態(tài)。促性腺激素釋放激素類似物是臨床首選的特發(fā)性中樞性性早熟治療藥物，可以有效控制垂體性腺激素的分泌，本研究所用的達(dá)菲林主要成分為醋酸曲普瑞林，其藥效是天然促性腺激素釋放激素類似物的15～200倍，因其具有更好的治療效果，成為臨床常用藥物[5]。維生素D是人體內(nèi)固醇類衍生物，近年來，研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性中樞性性早熟患兒的維生素D水平普遍低于正常兒童，所以臨床治療提出可以通過補(bǔ)充維生素D來改善該病的治療效果[6]。

本研究結(jié)果顯示：治療后，除骨齡差異不大(P>0.05)外，兩組的PAH及HtSDSBA指標(biāo)均高于治療前(P<0.05)，且觀察組的骨齡、PAH及HtSDSBA指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。高宇[7]等人的研究結(jié)果顯示：特發(fā)性中樞性性早熟女童采用促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素治療具有較好的安全性和有效性。這提示促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合用藥治療特發(fā)性中樞性性早熟具有較好的療效，這是因?yàn)椋捍傩韵偌に蒯尫偶に仡愃莆锟梢猿掷m(xù)對(duì)垂體中的GnRH受體產(chǎn)生作用，控制FSH和LH分泌，抑制HPG功能，進(jìn)而延長(zhǎng)骨齡成熟和骨生長(zhǎng)時(shí)間，避免骨骺過早融合，以此改善最終身高。同時(shí)，治療后，兩組的LH、FSH、E2指標(biāo)均低于對(duì)照組，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。張榮華[8]等人的研究結(jié)果顯示：相比單一曲普瑞林治療，采用維生素D聯(lián)合曲普瑞林治療性早熟女童可以更好的降低患兒血清性激素水平。這說明，維生素D聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物治療特發(fā)性中樞性性早熟，可以更好的降低患兒性激素水平，治療效果更好。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較顯示：觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率稍低于對(duì)照組(10.00%vs15.00%)，但差異不明顯(P>0.05)。這說明兩種治療方式的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，聯(lián)合用藥不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述：特發(fā)性中樞性性早熟采用維生素D與促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合治療的效果顯著，可以有效改善身體指標(biāo)，降低體內(nèi)性激素，且安全性較高。