探索緩解早年應激障礙的解決之道

徐芳芳

自傷、傷害親人甚至自殺……類似悲劇在青少年乃至兒童中時有上演。是什么，讓本該健康快樂的孩子變得封閉、暴力？如何幫助類似處境的孩子們走出泥潭？

浙江大學腦科學與腦醫(yī)學學院教授、博士生導師王曉東發(fā)現(xiàn)，上述孩子中有小部分經歷過早年應激，他們有的是留守兒童，有的曾被虐待，有的成長在父母離異或家暴的環(huán)境中。這些孩提時代的不快經歷，或許導致了悲劇發(fā)生。除此之外，早年應激經歷還會增加焦慮障礙和抑郁障礙的發(fā)病率，提高阿爾茨海默病發(fā)病風險或降低發(fā)病年齡。

怎樣緩解早年應激的危害呢？王曉東的研究表明，觸覺豐富干預具有促進記憶、緩解情緒等強大力量，“比如人在情緒煩躁時，摸其后背或頭發(fā)，可以有效緩解壓力。有時候，觸覺勝過千言萬語”。

除重點關注“早年應激影響大腦發(fā)育與可塑性的機制”外，王曉東也在“應激相關精神疾病的分子機制”和“跨模態(tài)感覺整合與應激相關精神疾病”上持續(xù)發(fā)力。如今的他，已在Nature Neuroscience、Cell Research、Science Advances等國際一流期刊發(fā)表第一或通訊作者論文十余篇，先后獲得2011年德國內分泌學會Ernst and Berta Scharrer獎、2012年國際腦研究組織IBRO Return Home Fellowship、2019年獲北京市科學技術獎等榮譽。

緣起導師贈書

2020年11月27日，王曉東一篇題為“觸覺作用于背/腹軸的齒狀回顆粒細胞調節(jié)記憶與焦慮”（Tactile modulation of memory and anxiety requires dentate granule cells along the dorsoventral axis）的研究論文發(fā)表在著名科學雜志Nature Communications上，引起全球關注。

在王曉東看來，觸覺是人類重要的感覺之一。通過觸覺，我們得以感受絲綢的柔滑、麻布的粗糙，分辨紙張的厚薄、硬幣的大小。母親的愛撫可以讓孩童備感舒適和安全，握手和擁抱可以讓雙方感受到親切和溫暖。很多研究表明，正性觸覺刺激可以促進認知發(fā)育、舒緩壓抑情緒，而一些精神疾病患者往往存在觸覺信息加工整合障礙。

于是王曉東帶領團隊成員們，采用嶄新的觸覺豐富和早年應激小鼠模型，結合行為學、活動神經元標記、化學遺傳學、神經環(huán)路示蹤和深度學習等技術，揭示了觸覺豐富促進記憶、緩解焦慮的神經環(huán)路機制。這對治療因早年應激產生的成年功能障礙意義非凡。

早年應激研究，王曉東早在讀研時就接觸了。走上觸覺的探索之路卻是機緣巧合，這得從一本臨別贈書說起。

2012年11月，王曉東結束在德國馬克斯·普朗克精神病學研究所的博士后研究工作，準備回國。臨行前，導師送他一本書，并留下贈言：“很遺憾看到你離開我們的實驗室，這是關于科學家哈利·哈洛的一本書，會讓你了解早年應激科學領域在萌芽階段的一些情況?！?/p>

在這本哈利·哈洛的傳記中，有一個實驗深深抓住了王曉東的心。實驗人員在恒河猴出生后當天將小猴子與母猴分離，并且將每只小猴子單獨放在實驗籠內。實驗籠里有兩個假的替代母親，一個是金屬網做的“金屬母親”;另一個是在金屬網外面包裹上一層毛絨毯子的“毛絨母親”。小猴子被分為兩組，一組小猴子的金屬媽媽提供乳汁，毛絨媽媽不提供;另一組正好相反，由毛絨媽媽提供乳汁。小猴子在適應了十幾天之后，絕大部分時間都會攀附在毫無生機但表面毛茸茸的媽媽身上，毛絨媽媽有沒有乳汁對小猴子來說并沒有那么重要。這個實驗給王曉東的啟示是，母乳雖然能夠帶來營養(yǎng)，但對小猴子而言，能提供毛茸茸、柔軟、順滑的觸感似乎更加重要。哈洛的研究提示，觸覺既可以給小猴子帶來舒適感，還可以帶來一定的安全感。

觸覺對于猴子如此重要，那對于人類來說是不是也類似呢？通過撫摸等觸覺體驗，是否會帶來正向刺激？可以產生哪些積極的影響？自從看過這個實驗故事，觸覺的力量就在王曉東的心中扎下了根。這本書，王曉東時刻帶在身邊，從國外帶到國內，又從北京帶到浙江，始終放在書架最醒目的位置。

受實驗啟示，王曉東日后對觸覺在早年應激中的應用產生了濃厚興趣。他帶領團隊成員不斷探索，終于發(fā)現(xiàn)觸覺在早年應激治療方面的重要意義——因早年應激而產生的認知情緒問題，通過恰當?shù)挠|覺干預，可恢復到正常水平。

溫暖的擁抱

“觸覺的作用是難以替代的。有時，一個擁抱的力量勝過千言萬語。給孩子、父母、愛人一個溫暖的擁抱，可以讓親子關系更加親密;疲憊的時候輕撫胳膊，用心感受觸摸的力量，能夠放松身心、緩解焦慮。”近10年來，王曉東在觸覺領域不斷探索，發(fā)現(xiàn)其諸多價值，在早年應激方面作用更為顯著。他通過一個小鼠實驗，揭示了觸覺在促進記憶、緩解焦慮等方面的效應，并解釋其環(huán)路機制。

王曉東和團隊成員在小鼠飼養(yǎng)籠內懸掛玻璃珠簾，使小鼠在自由活動狀態(tài)下接觸頻繁的觸覺刺激，10天以后，小鼠在空間物體識別測試和高架十字迷宮測試中的行為表現(xiàn)顯著提高。這說明，觸覺豐富具有促進空間記憶、緩解焦慮行為的作用，且該效應可持續(xù)一周左右。

觸覺的作用不僅如此，王曉東還在實驗中發(fā)現(xiàn)，成年期觸覺豐富能夠緩解早年應激引起的記憶和焦慮障礙。課題組采用限制筑窩材料與墊料的早年應激模型，發(fā)現(xiàn)出生后早期經歷應激的小鼠，成年后空間記憶受損、焦慮水平升高。而成年后經過觸覺豐富干預，早年應激對認知和情緒的不良影響可有效緩解。

那么，觸覺豐富促記憶、抗焦慮是如何發(fā)生的呢？為此，王曉東帶領團隊通過實驗解釋了其神經環(huán)路機制。王曉東們采用高爾基染色和活動神經元標記等技術，發(fā)現(xiàn)觸覺豐富可通過初級軀體感覺皮層→外側內嗅皮層環(huán)路，差異性調控小鼠背/腹側齒狀回神經元的突觸可塑性。研究同時表明，人為激活觸覺經歷印跡齒狀回神經元，能夠模擬觸覺豐富對記憶和焦慮的調節(jié)作用;而抑制這群齒狀回神經元或者接受初級軀體感覺皮層投射的外側內嗅皮層神經元，則阻斷了觸覺豐富的作用。

這一實驗以研究論文形式發(fā)表在了Nature Communications雜志上，開啟了人們對觸覺豐富重要性的新認識。但王曉東始終很低調，在采訪中，他特別強調：“我只是一個愿意跟大家交流、不斷提升的青年人，而非著作等身的大家。”

對于觸覺在早年應激領域的研究，王曉東也認為還在起步階段，仍有很長的路要走。比如，運用觸覺干預治療早年應激產生的焦慮、抑郁等問題，如何控制刺激強度可達最佳效果？干預過程中倘若引起觸覺過敏怎么辦？

此外，王曉東關注的重點是早年應激而非觸覺本身，觸覺只是治療早年應激的手段。既然觸覺豐富對早年應激具有療愈作用，那么視覺、聽覺、嗅覺、味覺是否也有類似效果？有的細胞單一處理一種感覺，有的細胞則同時掌控多種感覺。那么，可以緩解焦慮、調控情緒、增強記憶力的細胞分別有哪些特點，其構成分子是什么？

在王曉東看來，自己在早年應激領域的研究不過是開了個頭，很多謎團正等著他和像他一樣的科研人員合力破解。

讓“科研之愛”薪火相傳

破解科研謎團的過程雖然艱難，但王曉東卻是快樂的。在他的世界里，科研本身就是一種享受，是他的人生樂趣。

王曉東本科就讀于青島大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學專業(yè)，他發(fā)現(xiàn)自己特別喜歡問為什么，也許適合做科研;研究生換到了更偏向研究的北京大學精神病與精神衛(wèi)生學專業(yè);畢業(yè)后前往德國馬克斯·普朗克精神病學研究所攻讀博士學位。博士導師只比王曉東大6歲，兩人脾氣相投，相處甚歡，博士結業(yè)后他繼續(xù)留在所里做了博士后，直到2011年回國發(fā)展?；貒螅鯐詵|先是就職于自己的研究生學習單位北京大學第六醫(yī)院，10個月后加入當時正大力引進人才的浙江大學，專注早年應激等方面研究，在觸覺對早年應激影響的研究上成就尤顯。

無論求學還是工作，王曉東都樂在其中。因為，他始終在與自己熱愛的科研打交道。盡管科學研究困難重重，但在王曉東看來，攻破難題的過程本身就伴隨著幸?！环N發(fā)現(xiàn)未知、不斷超越的幸福?？蒲袑λ麃碚f不只是一份工作，更是一份實現(xiàn)自我價值的事業(yè)。他沉醉其中，享受科研本身。

科研帶給王曉東的，除了研究本身的樂趣，還有薪火相傳的感恩與欣慰。

“很多老師，尤其是長輩，對我們的扶持特別大。如果給幫助我的老師們列一個名單的話，名單是很長的?！痹谕鯐詵|看來，自己之所以能夠取得今天的成績，很大程度上得益于老師的直接幫助和間接啟發(fā)。而老師教給他的，除了做學術做研究的方法，還有不斷學習、謙遜和淡泊名利的精神。

王曉東說：“人如果沒有自我完善機制，任性發(fā)展下去是蠻可怕的。性格很完善的人還好，像我這種普通的科學家，還是要避免缺點，不斷找差距的?！彼麜r刻反省自我，尋找不足，以求更大的進步。

對待榮譽，王曉東也是低調的。他把榮譽看得很淡，認為那只是一種肯定和激勵，是對某一個領域的評價，而不應成為標簽;一個真正有自信的科學家，不該把榮譽作為宣傳自己的素材，科學的能力、產出和為人更有說服力。

“在科學的世界里，大家是一個共同體，以大帶小，以老帶少?！蓖鯐詵|說?，F(xiàn)在，身為浙江大學腦科學與腦醫(yī)學學院教授、博士生導師，同時教授本科生課程的他，正在將自己從導師那兒學來的“科研之愛”傳遞給下一代。

在人才培養(yǎng)上，王曉東注重個性化和多樣性。他尊重學生的個人選擇，不認為學生必須執(zhí)行導師的決定。“不管學生將來做什么，只要在自己的領域做好，我作為導師就是合格（或者成功）的?！蓖鯐詵|談起昔日的一個學生，“有位碩士畢業(yè)生，我很想留下他繼續(xù)做博士研究，可我當時沒有名額了，無法支持他繼續(xù)求學。這位學生最終放棄了求學和科研，去中學做了老師，我們一直保持著聯(lián)系。知道他去做中學老師時，我也曾有些惋惜。但轉念一想，我雖然沒能培養(yǎng)一個科學家，但培養(yǎng)了一個好的中學老師，而他又可以培養(yǎng)更多優(yōu)秀的學生，這也是一件好事?！?/p>

選擇與科研告別的學生，王曉東尊重并祝福;繼續(xù)在科研路上前行的學生，王曉東則悉心培養(yǎng)。他讓研究生盡量多地參與自己的科研實驗，給予盡可能細致的輔導;他傳遞對科研的熱愛與敬畏之情，努力讓學生成為有理想、有情懷的科研人。“一個有理想、有情懷的年輕人，科研征程的路徑、前沿、空間要廣闊得多?！蓖鯐詵|如是說。

目前，王曉東正帶著自己的學生，為新的科研目標而不斷邁進。一方面，他繼續(xù)聚焦早年應激，大方向上，進一步解析焦慮障礙、抑郁障礙等早年應激相關精神障礙的病理機制;細化方案上，聚焦觸覺感覺皮層的相關神經環(huán)路，探索不同分子在應激過程中的異常變化，力圖用“物理干預+藥物干預”的方法更好緩解早年應激帶來的障礙。另一方面，王曉東試圖建立新的情緒評估范式，“如果行為學根基沒有打好，那么實驗結果難以精確”。他正在做一些范式創(chuàng)新，以更好評估動物行為。王曉東對那些未解的謎題仍然充滿了好奇，他期待這些忙碌而充實的工作中能夠有他渴望已久的答案。