成人型神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病MRI表現(xiàn)

黃文靜，李 鑫，王 俊，樊鳳仙，張鵬飛，張 靜*

(1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院核磁科，2.神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000)

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease,NIID)是主要累及神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，可見于任何年齡，進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)多樣且無(wú)特異性，以往主要依據(jù)尸檢及神經(jīng)活檢病理等確診；依據(jù)皮膚組織病理學(xué)檢查和MRI診斷NIID可大大提升檢出率，但國(guó)內(nèi)對(duì)該病的影像學(xué)認(rèn)識(shí)仍不足。本研究回顧性分析5例成人型NIID，探討其發(fā)病機(jī)制，以期提高NIID診斷率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年8月—2019年12月5例于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院經(jīng)皮膚組織病理學(xué)檢查和/或基因檢測(cè)證實(shí)的NIID患者，男2例，女3例，年齡55～66歲，中位年齡64歲。見表1。

表1 5例NIID患者臨床資料

1.2 儀器與方法 采用Siemens Verio 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，8通道頭顱線圈。囑患者仰臥、頭先進(jìn)，使軸位掃描基線平行于前后聯(lián)合、矢狀位掃描基線平行于大腦縱裂進(jìn)行采集。參數(shù)：軸位和矢狀位軸位快速自旋回波(turbo spin echo,TSE)-T1WI，TR 1 800 ms，TE 9 ms，F(xiàn)OV 257 mm×230 mm；TSE-T2WI，TR 4 500 ms，TE 91 ms，F(xiàn)OV 257 mm×230 mm；液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)T2WI，TR 7 000 ms，TE 94 ms，TI 2 215.2 ms，F(xiàn)OV 257 mm×230 mm；彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)采用平面回波成像(echo planar imaging,EPI)序列，TR 4 300 ms，TE 100 ms，NEX 2，F(xiàn)OV 232 mm×208 mm，b=0、1000 s/mm2，層厚4.5 mm，層間距1.0 mm；3D 時(shí)間飛躍法(time of flight,TOF)-MR血管造影(MR angiography,MRA)，TR 21 ms，TE 3.6 ms，層厚 0.7 mm，F(xiàn)OV 245 mm× 220 mm；梯度回波(gradient echo,GRE)-磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)，TR 28 ms，TE 20 ms，F(xiàn)A 15°，F(xiàn)OV 257 mm× 230 mm。

2 結(jié)果

2.1 MRI 5例NIID均見雙側(cè)大腦不同程度萎縮、側(cè)腦室明顯擴(kuò)張(圖1A)；FLAIR-T2WI可見雙側(cè)大腦半卵圓中心及側(cè)腦室周圍大片狀高信號(hào)(圖1B)，符合Fazekas 2級(jí)及以上腦白質(zhì)病變；DWI示雙側(cè)額葉皮髓質(zhì)交界區(qū)對(duì)稱性曲線樣高信號(hào)(圖1C)，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)圖呈低信號(hào)(圖1D)。FLAIR-T2WI見1例小腦蚓部旁對(duì)稱性片狀高信號(hào)、1例小腦中腳對(duì)稱性斑片狀高信號(hào)，3例未見其他異常；DWI示3例雙側(cè)大腦半球皮層下白質(zhì)、胼胝體和/或外囊對(duì)稱性曲線樣高信號(hào)(圖2A)，2例未見其他異常。MRA示4例顱腦動(dòng)脈硬化、1例未見明顯異常。3例接受SWI，均未見明顯異常。

圖1 病例1 A.T2WI示雙側(cè)大腦半球萎縮，側(cè)腦室擴(kuò)張；B.FLAIR-T2WI示雙側(cè)大腦半卵圓中心及側(cè)腦室周圍大片狀高信號(hào)；C.DWI示雙側(cè)大腦額葉皮髓質(zhì)交界區(qū)對(duì)稱性曲線樣高信號(hào)(箭)；D.ADC圖示雙側(cè)大腦額葉皮髓質(zhì)交界區(qū)對(duì)稱性曲線樣低信號(hào)(箭)

經(jīng)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、抗感染等對(duì)癥支持治療1年后復(fù)查，5例中，1例FLAIR-T2WI見小腦蚓部旁對(duì)稱性片狀高信號(hào)范圍擴(kuò)大(圖2B、2C)，DWI較前未見明顯改變；1例DWI見雙側(cè)大腦額葉皮層下白質(zhì)曲線樣高信號(hào)擴(kuò)展至雙側(cè)頂葉(圖3A、3B)，動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling,ASL)序列圖像示雙側(cè)大腦皮層及皮層下白質(zhì)彌漫性灌注減低(圖3C)，彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)見腦白質(zhì)纖維束稀疏(圖3D)；1例出院9個(gè)月后死亡，具體原因不詳；2例失訪。

圖3 病例3 A.治療前DWI示雙側(cè)大腦額葉皮層下白質(zhì)曲線樣高信號(hào)(箭)；B～D.治療1年后復(fù)查DWI(B)見原高信號(hào)區(qū)更加清晰，并擴(kuò)展至雙側(cè)頂葉(箭)，ASL圖(C)示雙側(cè)大腦皮層及皮層下白質(zhì)彌漫性灌注減低，DTI圖(D)示腦白質(zhì)纖維束稀疏

2.2 皮膚組織病理學(xué)檢查和基因檢測(cè) 皮膚組織病理學(xué)均于光鏡下見小汗腺細(xì)胞、成纖維細(xì)胞核內(nèi)大量嗜酸性包涵體(圖2D)，電鏡下見小汗腺細(xì)胞、成纖維細(xì)胞核內(nèi)無(wú)膜結(jié)構(gòu)的細(xì)絲樣物質(zhì)沉積(圖2E)；免疫組織化學(xué)均示P62(核內(nèi)+)、泛素(核內(nèi)+)。1例接受NOTCH2NLC基因檢測(cè)，結(jié)果顯示GGC重復(fù)擴(kuò)增96次；1例接受FMR1基因檢測(cè)示CGG重復(fù)擴(kuò)增37次；其余3例未接受基因檢測(cè)。

圖2 病例2 A.DWI示雙側(cè)額頂葉皮髓質(zhì)交界區(qū)、外囊、胼胝體膝部及壓部對(duì)稱性曲線樣高信號(hào)(箭)；B.FLAIR-T2WI示雙側(cè)小腦蚓部旁對(duì)稱性高信號(hào)(箭)；C.治療1年后復(fù)查，F(xiàn)LAIR-T2WI示雙側(cè)小腦蚓部旁對(duì)稱性片狀高信號(hào)范圍擴(kuò)大(箭)；D.光鏡下見小汗腺細(xì)胞核內(nèi)多個(gè)圓形或類圓形包涵體(泛素免疫組織化學(xué)染色，×200，箭)；E.電鏡下汗腺細(xì)胞核內(nèi)見無(wú)膜結(jié)構(gòu)的細(xì)絲樣物質(zhì)沉積(×4 000，箭)

3 討論

NIID的病因及發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確。在NIID中可見NOTCH2NLC基因5’端GGC序列擴(kuò)增[1]，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)這種異常重復(fù)擴(kuò)增與11種震顫陽(yáng)性疾病有關(guān)，包括部分特發(fā)性震顫、帕金森病及多系統(tǒng)萎縮等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2]，故建議將NIID歸類為NOTCH2NLC重復(fù)擴(kuò)增(>66次)相關(guān)性疾病[3]。此外，NIID還與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)相關(guān)蛋白在細(xì)胞核中過度聚集或蛋白降解異常有關(guān)[4]；實(shí)驗(yàn)室檢查顯示腦脊液蛋白輕度升高有助于NIID診斷。NIID病理學(xué)表現(xiàn)為中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟及皮膚細(xì)胞核內(nèi)由無(wú)膜結(jié)構(gòu)的纖維物質(zhì)構(gòu)成的圓形嗜酸性透明包涵體，直徑1.5～10.0 μm；免疫組織化學(xué)示泛素、P62抗體和SUMO-1均(+)[5]。本組5例均于光鏡及電鏡下見核內(nèi)嗜酸性包涵體；其中1例NOTCH2NLC基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)GGC異常擴(kuò)增，1例實(shí)驗(yàn)室檢查示腦脊液蛋白升高。

NIID可分為嬰幼兒型、青少年型和成人型。嬰幼兒型NIID罕見，臨床表現(xiàn)為智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育衰退，常伴低眼壓及小腦癥狀，與小腦萎縮有關(guān)[6]。青少年型NIID主要表現(xiàn)為人格改變、學(xué)習(xí)困難、錐體外系癥狀、帕金森綜合征、神經(jīng)病變、小腦功能障礙即手足徐動(dòng)癥或震顫[7]。成人型NIID平均發(fā)病年齡為59.7歲，分為家族型和散發(fā)型；家族型主要表現(xiàn)為癡呆和肢體無(wú)力，散發(fā)型在此基礎(chǔ)上可見偶發(fā)性腦病、癲癇及膀胱功能障礙，且部分患者膀胱功能障礙發(fā)生于神經(jīng)功能障礙之前[8]。本組5例均為散發(fā)型成人型NIID，存在不同程度神經(jīng)功能障礙和肢體癥狀，其中1例膀胱功能障礙出現(xiàn)較早，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

成人型NIID特征性DWI表現(xiàn)為大腦皮髓質(zhì)交界區(qū)曲線樣高信號(hào)，呈“綢帶征”、“雞冠花征”或“鋸齒征”[9]，與U纖維近端海綿樣變密切相關(guān)，可能由于星形膠質(zhì)細(xì)胞中存在嗜酸性包涵體而致白質(zhì)受損[10]。NIID主要累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺神經(jīng)的髓鞘[11]而致髓鞘水腫，使大腦皮髓質(zhì)交界區(qū)出現(xiàn)DWI曲線樣高信號(hào)，于ADC圖表現(xiàn)為低信號(hào)，而側(cè)腦室周圍的血管源性水腫DWI呈低信號(hào)、ADC呈高信號(hào)，胼胝體及外囊可見DWI異常高信號(hào)；FLAIR-T2WI表現(xiàn)為小腦半球內(nèi)側(cè)、小腦蚓部旁對(duì)稱性片狀高信號(hào)，于冠狀位呈“蝶翼征”或“H征”，小腦中腳(middle cerebellar peduncle,MCP)對(duì)稱性片狀高信號(hào)于軸位呈“MCP征”，可作為診斷指標(biāo)[12]；皮層下至腦室周圍廣泛融合的白質(zhì)高信號(hào)為Fazekas 2級(jí)及以上的腦白質(zhì)病變所致，可能與白質(zhì)區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙有關(guān)[13]。NIID 于T1WI和T2WI均可見雙側(cè)大腦半球及胼胝體不同程度萎縮，雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)張；增強(qiáng)后腦膜強(qiáng)化或皮層腦回樣強(qiáng)化，可能與亞急性腦炎發(fā)作及病變區(qū)域動(dòng)脈充血擴(kuò)張有關(guān)[14]。除此之外，NIID MR波譜(MR spectroscopy,MRS)可見NAA/Cr下降，提示神經(jīng)元密度減少、功能減低；DTI可見白質(zhì)纖維束受損，與認(rèn)知功能降低有關(guān)；ASL低灌注提示腦功能代謝下降[15]，與PET/CT顯示雙側(cè)大腦半球，尤其是額頂葉皮層葡萄糖代謝減低相符合。SONE等[16]發(fā)現(xiàn)38例散發(fā)型成人型NIID中，97.4%伴白質(zhì)腦病和/或腦室擴(kuò)張，DWI均可見大腦皮髓質(zhì)交界區(qū)高信號(hào)。本組5例均伴不同程度腦萎縮、腦室擴(kuò)張及Fazekas 2級(jí)及以上腦白質(zhì)病變，DWI均見大腦額葉皮髓質(zhì)交界區(qū)高信號(hào)，其中1例FLAIR-T2WI見小腦蚓部旁高信號(hào)，1例見小腦中腳高信號(hào)；治療后復(fù)查1例ASL圖示雙側(cè)大腦皮層及皮層下白質(zhì)灌注彌漫性減低，DTI示白質(zhì)纖維束稀疏，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

鑒別診斷：①腦皮質(zhì)層狀壞死，為累及腦皮層的局灶性或彌漫性壞死，T1WI可見腦皮層線狀、腦回狀高信號(hào)，邊界清楚，T2WI、FLAIR-T2WI及DWI均呈高信號(hào)；②克-雅病，主要累及大腦皮層和基底節(jié)區(qū)，DWI可見明顯高信號(hào)，呈“花邊征”或“綢帶征”，變異型則累及丘腦枕和丘腦背側(cè)，表現(xiàn)為“丘腦枕征”或“曲棍球征”；③線粒體腦肌病，好發(fā)于枕葉、頂葉或顳葉，可伴腦腫脹，表現(xiàn)為多灶性、非對(duì)稱性、不按血管分布的皮層及皮層下高信號(hào)，MRA示小血管增多，MRS可見乳酸峰；④脆性X相關(guān)震顫共濟(jì)失調(diào)綜合征，由X染色體智能低下1型(FMR1)基因5’端非翻譯區(qū)CGG重復(fù)序列異常擴(kuò)增(55～200次)所致，DWI可見大腦皮髓質(zhì)交界區(qū)曲線樣高信號(hào)，光鏡下可見皮膚脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或汗腺細(xì)胞核內(nèi)包涵體[17]。本組1例NIID的 MRI表現(xiàn)與脆性X相關(guān)震顫共濟(jì)失調(diào)綜合征難以鑒別，而FMR1基因檢測(cè)示CGG擴(kuò)增37次，據(jù)此獲得診斷。

綜上所述，成人型NIID特征性MRI表現(xiàn)為大腦皮髓質(zhì)交界區(qū)曲線樣DWI高信號(hào)，雙側(cè)小腦蚓部旁或小腦中腳對(duì)稱性FLAIR-T2WI高信號(hào)，均有助于診斷；最終確診仍需依靠皮膚組織病理學(xué)檢查及基因檢測(cè)。