吳煜治療中晚期肝癌用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘

宋金潔 李中玉 郭中寧 吳 煜

中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腫瘤科，北京 100091

原發(fā)性肝癌是全球常見的惡性腫瘤之一，死亡率位于第3 位，根據(jù)世界衛(wèi)生組織估算，2020 年全球新增病例約90.6 萬例，死亡83 萬例[1]。在我國，肝癌的發(fā)病率和死亡率分別位于第4 位和第2 位[2-5]。中晚期肝癌患者病情進展迅速，體質(zhì)差，5 年總體生存率不足5%[6-7]。這些患者常不能耐受西醫(yī)常規(guī)的介入及靶向等治療[8]。中醫(yī)典籍雖無“肝癌”一詞，但結(jié)合其臨床表現(xiàn)，可歸為“肝積”“鼓脹”“癥瘕”等范疇，病機常表現(xiàn)為正虛邪實[9]。如何利用中醫(yī)藥的辨證論治，提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期成為目前肝癌治療的焦點。中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腫瘤科主任吳煜教授，長期致力于惡性腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合治療與研究，在肝癌的中西醫(yī)結(jié)合治療上積累了豐富的經(jīng)驗。本研究采用中國中醫(yī)科學院中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），對符合納排標準的中藥處方進行數(shù)據(jù)挖掘，分析吳煜教授的用藥經(jīng)驗，為中醫(yī)傳承以及肝癌的辨證論治提供數(shù)據(jù)支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017 年9 月至2018 年12 月就診于中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腫瘤科吳煜教授門診的中晚期肝癌患者的中藥處方作為研究對象。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①符合肝癌的西醫(yī)診斷標準[10]，且巴塞羅那分期為B 期、C 期、D 期[11]；②年齡＞18 歲，性別不限；③有完整的中醫(yī)四診資料及處方記錄。

排除標準：①有嚴重肝癌并發(fā)癥者，如肝癌破裂出血、肝性腦病等；②合并其他惡性腫瘤需要治療者；③正在參與藥物臨床實驗；④患有嚴重的心腦血管、腎臟等疾病或伴有嚴重的精神障礙；⑤缺少中藥處方或單個患者累計處方少于2 個月。

1.3 數(shù)據(jù)預處理

對符合納排標準的處方進行藥物提取并建立數(shù)據(jù)庫。根據(jù)《中藥學》[12]和《中華人民共和國藥典》[13]對藥品名進行規(guī)范化處理，如“云苓”“白茯苓”等統(tǒng)一規(guī)范為“茯苓”。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

采用中國中醫(yī)科學院中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）進行數(shù)據(jù)分析[14-16]。藥物使用頻次：提取處方中的藥物組成，按照藥物使用頻次由高到低進行排序。組方分析：設置合適的支持度與置信度，獲取核心組合，得到藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖。新方分析：設置合適的相關(guān)度與懲罰度，應用復雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析提取新組合，獲取新處方。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次

共納入處方382 首，使用中藥共109 味，使用頻次5836 次。使用頻次＞100 次的共24 味。見表1。

表1 高頻藥物使用情況（＞100 次）

2.2 藥物的性味歸經(jīng)分布

納入分析的處方中，所用藥物的藥性以溫性頻次最高（1734 次），其次為平性（1512 次）和寒性（1157 次），涼性（310 次）和熱性（1 次）較少。藥味以甘味（2828 次）和苦味（2333 次）使用頻次最高，其次為辛味（1587 次）和咸味（241 次），酸味（36 次）及澀味（18 次）較少。藥物歸經(jīng)以脾經(jīng)（2313 次）和肺經(jīng)（1979 次）最高。見表2。

表2 藥物歸經(jīng)頻率分布表

2.3 藥物組合規(guī)律分析

設置支持度為200，置信度為0.95，常用的藥物組合為太子參-茯苓、浙貝母-太子參、浙貝母-茯苓，具體見表3。對納入分析的藥物進行關(guān)聯(lián)分析，設置置信度為1，具體見表4，網(wǎng)絡圖見圖1。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖（支持度200，置信度0.95）

表3 藥物組合使用情況（支持度＞95）

表4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則情況（置信度=1）

2.4 基于熵聚類的處方分析

結(jié)合吳煜教授的用藥經(jīng)驗，并對不同參數(shù)獲取的數(shù)據(jù)結(jié)果進行預讀，以相關(guān)度為7，懲罰度為4，應用復雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析，得到10 組由3～5 味藥物組成的核心組合，具體如下：枳殼-半夏-黃芪、枳殼-制天南星-蛇六谷、石見穿-女貞子-土貝母-雞血藤、石見穿-女貞子-土貝母-制天南星-蛇六谷、浙貝母-茯苓-太子參、浙貝母-炒麥芽-茯苓-陳皮、莪術(shù)-土鱉蟲-太子參、莪術(shù)-太子參-姜黃、炒麥芽-砂仁-菟絲子-枸杞子、甘草-千年健-石斛。同時得到6 首新方，具體：①枳殼、女貞子、白術(shù)、制天南星、蛇六谷；②石見穿、女貞子、土貝母、雞血藤、制天南星、蛇六谷；③浙貝母、茯苓、太子參、炒麥芽、陳皮；④莪術(shù)、土鱉蟲、太子參、姜黃；⑤炒麥芽、砂仁、菟絲子、枸杞子、茯苓、木香；⑥甘草、半夏、千年健、石斛。

3 討論

吳煜教授認為肝癌病位在肝，與脾的關(guān)系也非常密切。肝主疏泄，脾主運化，肝的疏泄有賴于脾運化水谷精微的滋養(yǎng)。若脾運失司，水谷精微不歸，變?yōu)樘禎駜?nèi)濁，滯于肝臟，滲于肝絡，阻塞氣血流通，使痰瘀長養(yǎng)于肝臟化生癌毒，正如《景岳全書》記載“凡脾胃不足，虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”[17]。吳煜教授認為單純的化痰散結(jié)易耗傷正氣[18]，故臨證常以益氣化痰法為主，扶正祛邪并進，標本兼顧[19]，常選用太子參、茯苓、黃芪等健脾益氣類藥物和伸筋草、半夏、制天南星、蛇六谷等辛溫化痰類藥物?！蹲C治匯補》中云“痰挾痰血，結(jié)成窠囊者，宜逐瘀行氣”[20]?！蹲x醫(yī)隨筆》記載“膽木春生，余氣從之，故凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”[21]。在本研究中，吳煜教授臨證常選用雞血藤、赤芍、郁金等養(yǎng)血活血藥及柴胡、枳殼等疏肝理氣藥，疏通氣血，合肝體陰而用陽的生理特點。吳煜教授從“風木相應”出發(fā)，臨證常選用伸筋草、制天南星、威靈仙等“風藥”，一方面風藥清揚升散，可引藥力直達肝臟；另一方面風藥有辛香走竄之性，具有祛瘀散結(jié)通絡之功。與浙貝母、土貝母、石見穿等化痰散結(jié)之品可使郁結(jié)散、滯阻通，以順肝木曲直之性。關(guān)聯(lián)規(guī)則中的“太子參、伸筋草、石見穿->浙貝母”及“制天南星、黃芪、伸筋草->浙貝母”等也佐證了吳煜教授的用藥習慣。藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則中顯示黃芪、白術(shù)、太子參之間三者相互關(guān)聯(lián)。吳煜教授認為三者不僅有健脾益氣、培補中焦的功效，而且可運土達木，以遂肝木舒暢之性，使氣血充和調(diào)達。正如《醫(yī)學衷中參西錄》所載“欲治肝者，原當升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木之自理”[22]。

此外，本研究所獲取的核心組合較好反映了吳煜教授的用藥習慣，如“莪術(shù)-土鱉蟲-太子參”具有益氣活血、通絡之通之效，可用來治療肝癌癌痛明顯的患者?，F(xiàn)代藥理研究表明，土鱉蟲中含有的尿囊素和氯氮卓等成分具有鎮(zhèn)痛作用，且與兩者含量成正比；此外土鱉蟲能夠減輕組織缺血、缺氧導致的炎癥疼痛[23-25]。新方“炒麥芽、砂仁、菟絲子、枸杞子、茯苓、木香”等以健脾理氣，滋陰補腎為主，可將這類組合應用于緩解化療及靶向藥物治療所致的消化道反應或骨髓抑制。這類患者病機多為正虛而推動無力，局部氣血郁滯，故在其治療方面當以補助通，通補結(jié)合，以達標本兼顧之效。

綜上所述，本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺，對吳煜教授治療晚期肝癌的用藥經(jīng)驗進行數(shù)據(jù)挖掘，得到藥物使用頻次、性味歸經(jīng)以及藥物組合規(guī)律等結(jié)果，佐證了吳煜教授治療肝癌的學術(shù)思想，對中晚期肝癌的中醫(yī)治療提供新思路。本研究所獲取的核心組合及新處方，對臨床用藥具有一定的參考意義，但仍需在臨床中進一步驗證。