HIV 感染女性宮頸癌篩查結(jié)果分析

付麗華 李 慢 伊 諾▲

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100015；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院病理科，北京 100015

艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），其病原體為人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）亦稱艾滋病病毒。HIV 主要侵犯人體的免疫系統(tǒng)，包括CD4+淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等，導(dǎo)致人體細(xì)胞免疫功能缺陷，從而引起機(jī)會性感染和宮頸癌等相關(guān)腫瘤的發(fā)生[1]。1993 年宮頸癌被列為艾滋病相關(guān)腫瘤之一，據(jù)Kojic 等[2]報道，HIV 陽性婦女宮頸癌發(fā)病率較HIV陰性婦女高2～22 倍。目前已知高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染是宮頸癌發(fā)生的明確病因，本研究分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院（以下簡稱“我院”）HIV 陽性女性子宮頸HPV 分布特點及液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thin-prep cytology test，TCT）異常情況，為HIV 陽性女性預(yù)防及管理宮頸癌的發(fā)生提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年10 月我院婦產(chǎn)科門診TCT 及HPV 的檢查資料，其中HIV 陽性女性137 例為研究組，HIV 陰性女性2891 例為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65 歲；②TCT 及HPV 資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有宮頸病變史；②有梅毒、尖銳濕疣等性傳播疾病史。

1.2 檢測方法

1.2.1 宮頸細(xì)胞學(xué)檢查 采用新柏氏膜式TCT 檢測技術(shù)，專門儀器自動制片，巴氏染色技術(shù)，由2 位高年資病理醫(yī)師閱片，并且按照2001 年TBS 細(xì)胞學(xué)診斷系統(tǒng)[3]診斷。診斷要點為：①無上皮內(nèi)病變或惡性病變（negative for intraepithelial lesions or malignant lesions，NILM）；②意義不明的不典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）；③不能排除高度上皮內(nèi)病變的不典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells-cannot exclude HSIL，ASC-H）；④鱗狀上皮內(nèi)病變（squamous intraepithelial lesion，SIL）包括鱗狀上皮內(nèi)低度病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和鱗狀上皮內(nèi)高度病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）；⑤意義不明的不典型腺細(xì)胞（atypical glandular cells of undetermined significance，AGUS）；⑥鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）；⑦腺癌細(xì)胞（adenosquamous carcinoma，AdC）。

1.2.2 HPV 分型檢測 采用基因擴(kuò)增技術(shù)及導(dǎo)流雜交技術(shù)，通過反向點雜交檢測擴(kuò)增產(chǎn)物與包被有特異性基因型的膜進(jìn)行雜交，采用堿性磷酸酶系統(tǒng)進(jìn)行定性檢測，從而對21 種HPV 基因型（低危型：6、11、42、43、44、CP8304，高危型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68）進(jìn)行檢測。試劑盒購自潮州凱普生物化學(xué)有限公司，使用儀器為Eppendorf 公司梯度PCR 儀。

2 結(jié)果

2.1 HPV 分型檢測結(jié)果

研究組HR-HPV 陽性、LR-HPV 陽性及多重感染陽性檢出率高于對照組；HR-HPV 陽性檢出率為35.77%，對照組為11.48%。見表1。

表1 兩組HPV 分布情況[例（%）]

2.2 兩組HPV 亞型分布情況

研究組HPV 分型以52、16、18、53 型為多見，陽性率分別為10.95%、7.29%、6.57%、6.57%；對照組HPV分型以52、16、58、18 型為多見，陽性率分別為2.83%、2.63%、2.59%、1.87%。見表2。

表2 兩組HPV 亞型分布情況

2.3 兩組異常TCT 結(jié)果

研究組異常TCT 為29 例，占21.16%；對照組異常TCT 為220 例，占7.61%。見表3。

表3 兩組組異常TCT 結(jié)果[例（%）]

3 討論

宮頸癌被列為艾滋病相關(guān)惡性腫瘤之一，宮頸癌嚴(yán)重威脅HIV 感染女性的健康。目前，HR-HPV 持續(xù)感染被認(rèn)為是宮頸癌發(fā)生的必要條件[4]，并且被定性為宮頸癌發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素[5]。Bao 等[6]研究發(fā)現(xiàn)大約90%的宮頸癌組織中能夠檢測到HPV-DNA的存在，HR-HPV 整合到宿主細(xì)胞導(dǎo)致基因丟失，染色體不穩(wěn)定，激活癌基因，從而發(fā)生宮頸癌變，故預(yù)防HR-HPV 感染是預(yù)防宮頸癌的關(guān)鍵。

有研究指出，HIV 感染可以增加HPV 感染風(fēng)險[7]，并且機(jī)體對HIV 清除時間長[8]，增加HIV 感染女性罹患宮頸癌的風(fēng)險，那么HIV 感染者HPV 及宮頸病變的情況如何呢？本研究結(jié)果顯示，研究組HPV 陽性檢出率高于對照組，尤其HR-HPV 的陽性檢出率，對照組為11.48%，研究組為35.77%。與其他學(xué)者[9-11]的研究結(jié)論一致；但低于Mbulawa 等[12]、Loy 等[13]研究的陽性檢出率（51.1%～68.0%），原因可能是其選擇樣本為性生活活躍的HIV 陽性樣本，并且收集項目為HPV 陽性率，而非HR-HPV 陽性率，與本研究設(shè)計存在一定差異。

高危型HPV 包括16、18、31、33 型等。其中，HPV16、18 型作為和宮頸癌發(fā)生密切相關(guān)的兩個型別，被用于宮頸癌篩查的分流節(jié)點，研究證實70%宮頸癌與HPV16、18 型有關(guān)[14]。多中心研究證實我國與宮頸高度病變及宮頸癌相關(guān)的HPV 分型多為HPV16、58、31、52、18 型[15]，本研究結(jié)論與其略有不同。本研究結(jié)果顯示，對照組中HPV 分型以52、16、58、18 型為多見，研究組中HPV 分型以52、16、18、53 型為多見。研究組HPV52 型陽性檢出率為10.95%，HPV16 型陽性檢出率為7.29%，HPV18 型陽性檢出率為6.57%；對照組HPV52 型陽性檢出率為2.83%，HPV16 型檢出率為2.63%，HPV18 型檢出率為1.87%。Clifford 等[16]通過循證醫(yī)學(xué)得出非洲國家HIV 陽性女性感染HPV16型占13%，與本研究有差異。不除外本研究中部分HIV 感染女性經(jīng)過規(guī)范治療以后，體內(nèi)免疫系統(tǒng)恢復(fù)，可有效清除HPV。因為在一生中大部分女性均感染過HPV，但是并沒有發(fā)現(xiàn)感染HPV 的女性必定發(fā)生宮頸癌，其原因在于90%的HPV 可通過自身免疫系統(tǒng)清除[17]。然而對于免疫功能低下的HIV 感染者，清除HPV 很困難，導(dǎo)致高級別子宮頸上皮內(nèi)病變和癌癥的可能更大。研究發(fā)現(xiàn)CD4+T 細(xì)胞數(shù)越少，風(fēng)險越高[18]。同時，本研究結(jié)果顯示，研究組多重感染檢出率（18.24%）高于對照組（7.06%）。周新剛等[10]研究顯示HIV 陽性無癥狀感染女性HPV 多重感染與HIV 陰性者有差異。由此可見，HIV 陽性女性發(fā)生HPV 感染的風(fēng)險高于HIV 陰性者，建議HIV 陽性女性群體應(yīng)重視HPV 篩查。

本研究結(jié)果顯示，研究組異常TCT 為29 例，占21.16%，其中ASC-US 占11.67%，LSIL 占6.56%，HSIL占2.19%。對照組異常TCT 為220 例，占7.61%。但是與早期一些學(xué)者的研究相差較大。張永喜等[11]認(rèn)為大約52%的HIV 陽性女性發(fā)生ASC-US 及其他類型的宮頸病變。子宮頸癌篩查結(jié)果[19]提示HIV 陽性女性發(fā)生LSIL 占31%，高于本研究結(jié)果?？赡艿脑蚴巧鲜鲅芯考{入樣本均未提示HIV 陽性女性當(dāng)前的治療和免疫系統(tǒng)情況；而本研究納入的絕大多數(shù)HIV感染者已經(jīng)或者正在接受規(guī)范的抗病毒治療，其HIV 病毒復(fù)制被抑制，破壞的免疫系統(tǒng)快速恢復(fù)。差異是否來自抗病毒藥物的治療，還需進(jìn)一步研究。

據(jù)報道，95%的HIV 感染是通過性傳播導(dǎo)致的[20]，HIV 和HPV 作為性傳播途徑的常見病毒，互為危險因素。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，隨訪無宮頸病變HIV 陽性和陰性的女性3 年，發(fā)現(xiàn)HIV 陽性女性中20%以上發(fā)展為宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasias，CIN）Ⅱ級或以上，而HIV 陰性婦女僅有5%進(jìn)展為CIN Ⅱ級以上[21]，由此可見，HPV 感染后發(fā)生宮頸病變概率高。

HPV 疫苗已經(jīng)被證實對于免疫系統(tǒng)健康的年輕人具有優(yōu)異的安全性、有效性和很好的保護(hù)效力[22]。HPV 疫苗可以作為免疫系統(tǒng)健康人群有效預(yù)防宮頸癌的手段。但是，研究發(fā)現(xiàn)[23]，HIV 感染群體對于HPV疫苗的免疫反應(yīng)低下。即使經(jīng)過規(guī)范抗病毒治療的HIV 感染者，由于輔助性T 細(xì)胞存在缺陷，其對于HPV疫苗的應(yīng)答減弱，產(chǎn)生的抗體也很快下降[24]。一些學(xué)者仍在通過改變佐劑或使用劑量等研究來研制更加適合HIV 患者的專屬HPV 疫苗[25]。由此可見，宮頸癌篩查對于HIV 感染女性更加重要。

本研究結(jié)果顯示，HIV 陽性女性HR-HPV 感染及宮頸病變的發(fā)生率較HIV 陰性者高。HIV 感染女性為宮頸癌的高危群體，其對于HPV 疫苗應(yīng)答較弱。建議重視宮頸癌篩查工作，加大宣傳普及宮頸癌相關(guān)科普知識，較HIV 陰性人群縮短篩查時間，最好針對HIV/AIDS 群體制訂隨訪指南。嚴(yán)密管理宮頸癌的篩查工作，一旦發(fā)現(xiàn)宮頸病變，不要期待，建議積極治療，嚴(yán)密隨訪，達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高HIV/AIDS 患者的生活質(zhì)量及生存周期。