中醫(yī)藥對比匹維溴銨治療腹瀉型腸易激綜合征療效的Meta分析

姚佳敏 唐梅文 夏琳超 覃瑤 許陽慧 李春林

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床一種常見的功能性腸病，中國的患病率呈逐年升高趨勢[1]，病程長，易反復(fù)，對患者生活質(zhì)量造成一定影響。IBS的發(fā)病機制還未明確，大多認(rèn)為與腸道動力異常、內(nèi)臟感覺異常、腸道炎癥、免疫機制、腦—腸軸功能紊亂及社會心理因素有關(guān)[2]。臨床包括4種亞型，其中腹瀉型(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D)最為常見。目前臨床主要運用止痛藥、止瀉藥、解痙藥、調(diào)節(jié)神經(jīng)藥、抗焦慮抑郁藥等對癥處理[3]，但副作用大，易復(fù)發(fā)，難治愈，難達(dá)到理想療效。中醫(yī)藥在其發(fā)展過程中對消化疾病的診治積累了豐富的經(jīng)驗，中醫(yī)藥在辨證論治的基礎(chǔ)上治療IBS-D，注重整體治療，減少復(fù)發(fā)，提高治愈率，有獨特的優(yōu)勢[4]。因此，中醫(yī)藥治療腹瀉型腸易激綜合征已成為臨床重要途徑。本篇Meta分析。收集了近3年有關(guān)中醫(yī)藥對比西藥匹維溴銨治療腹瀉型腸易激綜合征的文章，對其臨床療效進行評價。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)無論是否運用盲法的隨機對照試驗；(2)文獻(xiàn)語言限定為中文和英文；(3)研究對象為腹瀉型腸易激綜合征患者，西醫(yī)診斷參照RomeⅢ中IBS-D的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候診斷參照《腸易激綜合征中醫(yī)診療共識意見》中的標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)癥候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，性別、年齡、種族、病程均不限；(4)試驗組患者采用中藥復(fù)方治療，對照組患者采用匹維溴銨治療，兩組患者可采用常規(guī)治療；(5)至少包括1項療效評價指標(biāo)：總有效率、腹痛、腹脹、腹瀉、大便次數(shù)、大便性狀評分。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)非RCT試驗；(2)便秘型腸易激綜合征患者、胃腸道器質(zhì)性疾病引起的腹瀉者、嚴(yán)重焦慮抑郁患者、正在服用可能影響胃腸道功能藥物者及對本次研究藥物過敏者；(3)妊娠、嚴(yán)重精神疾病、嚴(yán)重心腦腎疾病及哺乳期患者；(4)干預(yù)措施/對照措施不一致或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；(5)綜述、系統(tǒng)評價、評論、學(xué)術(shù)思想總結(jié)、動物試驗等；(6)抄襲、重復(fù)發(fā)表、實驗設(shè)計不合理及無臨床治療總有效率的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)檢索分別由兩研究員單獨進行。中文數(shù)據(jù)庫主要包括中國知網(wǎng)、萬方、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和中國臨床試驗注冊中心；英文文獻(xiàn)主要從Cochrane、Embase和PubMed檢索。檢索時間從2017年1月至2020年6月，采用主題詞加自由詞相結(jié)合的檢索方式，中文檢索詞為中醫(yī)藥/腸易激綜合征/腸易激惹綜合征/隨機對照/隨機/RCT，英文檢索詞為irritable bowel syndrome/intestinal irritable syndrome。同時配合手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)，避免遺漏。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

由兩單獨研究人員分別按照文獻(xiàn)的納排標(biāo)準(zhǔn)進行篩查和數(shù)據(jù)提取，并進行交叉對比，當(dāng)遇到分歧時，可經(jīng)他方裁定。提取的資料包括：作者、年份、總樣本量、性別、干預(yù)措施、療程、大便次數(shù)、大便性狀、腹痛、腹瀉、腹脹有效率及不良反應(yīng)。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評估工具對所選文獻(xiàn)進行質(zhì)量評價，并根據(jù)改良Jadad量表進行打分，3分及以下視為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

用Stata 14.0和RevMan 5.3軟件進行分析。二分類數(shù)據(jù)及連續(xù)型數(shù)據(jù)的效應(yīng)量分別為RR和MD。并進行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)I2≤50%且Q檢驗P>0.1時表示無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)分析。若I2≥50%或Q檢驗P<0.1表示存在異質(zhì)性，通過敏感性分析和亞組分析查找原因，最后進行效應(yīng)量合并。通過繪制倒漏斗圖分析本次研究的偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 篩選結(jié)果

初步篩查出203篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)202篇，英文文獻(xiàn)1篇，經(jīng)過剔除，最終入選16篇文獻(xiàn)。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

16篇文獻(xiàn)中一共涉及1461例患者，其中觀察組731例，對照組730例。單個研究中最大樣本量為342例[5]，最小樣本量40例[6]，平均樣本量91例。Jadad評分3分以上有14項[5-18]，為高質(zhì)量研究。3分有2篇[19,20]為低質(zhì)量研究。入選文獻(xiàn)的信息見表1，臨床研究療效見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本資料特征表

表2 各臨床研究有效率對比

2.3 質(zhì)量評價

運用Cochrane工具對所選文章進行質(zhì)量評價，其中12篇文獻(xiàn)均使用隨機數(shù)字表法[5-7，9-15,17,18]，4篇文獻(xiàn)只提及隨機對照字樣[8，16，19,20]，1篇文獻(xiàn)使用雙盲[5]，所選文章結(jié)果報告和數(shù)據(jù)均準(zhǔn)確完整，且均未提及其他偏倚來源。具體質(zhì)量評價見圖2～3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估圖

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估明細(xì)

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率 16項研究均提及治療的總有效率，對其異質(zhì)性進行檢驗，I2=21%<50%，且Q檢驗的P=0.22>0.1，提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間無明顯異質(zhì)性。更近一步考察星狀圖，提示有一篇文獻(xiàn)存在異質(zhì)性的可能性較強，如圖4所示。

圖4 總有效率的星狀圖

因此，需要進行異質(zhì)性的查找。對本次的16篇文獻(xiàn)進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)Tang xd[5]的結(jié)果對異質(zhì)性影響較大，去掉該研究后，Meta分析合并的效應(yīng)量變化很大，如圖5所示。

圖5 總有效率的敏感性分析

因此，需要刪除該文章。去掉該研究之后再次進行異質(zhì)性結(jié)果檢驗，結(jié)果顯示余下的15項研究無異質(zhì)性，刪除后，用固定效應(yīng)進行分析。15項研究的RR值為1.25，95%CI[1.18-1.33]，且具有統(tǒng)計學(xué)意義，Z=7.56，P<0.05，提示中藥復(fù)方治療的療效明顯高于匹維溴銨。見圖6。

圖6 總有效率的森林圖

通過繪制漏斗圖考察本次研究的偏倚情況，漏斗圖左右對稱意味著不存在偏倚。本次研究的漏斗圖見圖7。

圖7 納入研究的漏斗圖分析

基于上圖的Begg偏倚檢驗，可知P=0.004<0.05，且Egger偏倚檢驗的P=0.014<0.05，表示15篇文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。運用剪補法對以上的非對稱漏斗圖進行處理，結(jié)果見圖8。

圖8 總有效率剪補后的漏斗圖

正方形的四個點表示未來需要納入的文獻(xiàn)的效應(yīng)量情況，結(jié)合以上的漏斗圖，可以知道，需要繼續(xù)納入結(jié)果接近作者翁棉偉、王瀟晗、王瀟儒和林峰研究結(jié)果類似的四篇文獻(xiàn)[6，9，14，16]，就可以保證漏斗圖的對稱，消除發(fā)表偏倚。

2.4.2 腹痛 10項研究[6-9,11-13,15-16,18]共679例患者報告了腹痛情況。異質(zhì)性分析表明，各結(jié)果間有異質(zhì)性(I2=83%>50%，P<0.00001)，需要進行異質(zhì)性的查找。對其進行敏感性分析顯示，當(dāng)剔除掉孫大娟[18]、王曦辰[11]、王瀟儒[16]和翁棉偉[9]四項研究后，余下6項研究[6-8,12-13,15]結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=0%<50%，P=0.47>0.1)，采用固定效應(yīng)進行分析，結(jié)果顯示，試驗組腹痛評分顯著低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.84，95%CI[-0.93,-0.74]，P<0.00001)，見圖9。提示中藥復(fù)方對腹痛的改善情況，優(yōu)于匹維溴銨。

圖9 患者腹痛評分水平森林圖

2.4.3 腹脹 5項研究[6，8-9，11,13]共371例患者報告了腹脹情況。異質(zhì)性分析表明，各結(jié)果間有異質(zhì)性(I2=92%>50%，P<0.00001)，需要進行異質(zhì)性的查找。對其進行敏感性分析顯示，當(dāng)剔除掉林家華[8]和翁棉偉[9]兩項研究后，余下3項研究[6,11,13]結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=8%<50%，P=0.34>0.1)，采用固定效應(yīng)進行分析，結(jié)果顯示，試驗組腹脹評分顯著低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.40，95%CI[-0.61,-0.19]，P<0.05)，見圖10。提示中藥復(fù)方對腹脹的改善情況優(yōu)于匹維溴銨。

圖10 患者腹脹評分水平森林圖

2.4.4 腹瀉 5項研究[7,9,12-13,16]共357例患者報告了腹瀉情況。異質(zhì)性分析表明，各結(jié)果間有異質(zhì)性(I2=91%>50%，P<0.00001)，采用隨機效應(yīng)進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組腹瀉評分顯著低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.63，95%CI[-1.06,-0.20]，P<0.05)，見圖11。提示中藥復(fù)方對腹瀉的改善情況優(yōu)于匹維溴銨。

圖11 患者腹瀉評分水平森林圖

2.4.5 大便次數(shù) 4項研究[6,8,11,18]共242例患者報告了大便次數(shù)情況。異質(zhì)性分析表明，各結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=40%<50%，P=0.17>0.1)，采用固定效應(yīng)進行Meta分析，結(jié)果表明，試驗組大便次數(shù)顯著低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.33，95%CI[-0.46,-0.21]，P<0.05)，見圖12。提示中藥復(fù)方對降低大便次數(shù)優(yōu)于匹維溴銨。

圖12 患者大便次數(shù)評分水平森林圖

2.4.6 大便性狀 5項研究[6,8,11-12,18]共290例患者報告了大便性狀情況。異質(zhì)性分析表明，各結(jié)果間有異質(zhì)性(I2=74%>50%，P=0.004<0.1)，需要進行異質(zhì)性的查找。對其進行敏感性分析顯示，當(dāng)剔除掉王曦辰這一項研究后，余下4項研究[6,8,12,18]結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=4%<50%，P=0.37>0.1)，采用固定效應(yīng)進行Meta分析，結(jié)果表明，試驗組大便性狀評分顯著低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.61，95%CI[-0.81,-0.41]，P<0.00001)，見圖13。提示中藥復(fù)方對大便性狀的改善情況，優(yōu)于匹維溴銨。

圖13 患者大便性狀評分水平森林圖

2.4.7 不良反應(yīng) 11項研究[5,7-9,11,13-14,16-18,20]提及不良反應(yīng)，共計31名患者。其中觀察組14例，不良反應(yīng)率為1.92%，對照組17例，不良反應(yīng)率為2.33%，總不良反應(yīng)率為2.12%。觀察組中惡心有4例，口干3例，便秘3例，1例出現(xiàn)輕度紅斑，1例AST輕度升高，2例輕度尿路上紅細(xì)胞異常，療程結(jié)束或停藥后均恢復(fù)正常，未特殊處理。對照組中口干有4例，便秘4例，皮疹3例，惡心1例，腹痛加重1例，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例，輕度尿液紅細(xì)胞異常3例，均未特殊治療后好轉(zhuǎn)。

3 結(jié)論

綜上所述，從本次研究收集到的16篇文獻(xiàn)的統(tǒng)計結(jié)果來看，中藥復(fù)方對比匹維溴銨在提高治療總有效率，減輕腹痛、腹瀉、腹脹癥狀，降低大便次數(shù)，改善大便性狀，降低不良反應(yīng)方面，均具有優(yōu)勢，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。說明中醫(yī)藥在治療IBS-D方面效果要優(yōu)于匹維溴銨。31例患者不良反應(yīng)輕微，且都未經(jīng)特殊處理，隨治療時間的延長或停藥后均可自行緩解，說明用藥的安全性較高。

IBS-D的中醫(yī)病名屬“泄瀉”“腹痛”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為多與外感六淫、飲食、起居失宜、脾胃虛弱及七情內(nèi)傷有關(guān)[2]。多數(shù)研究表明與肝脾腎相關(guān)，脾虛濕盛為主要病因，如李東垣云：“百病皆由脾胃而生也?！崩钪需髟疲骸皾袷t濡瀉。”早期多以肝郁脾虛為主，臨床多見，如《素問·至真要大論篇》云：“風(fēng)氣大來，木之勝也，土濕受邪，脾病生焉。”《素問·氣交變大論篇》云：“歲木太過，風(fēng)氣流行，脾土受邪，民病飧泄食減，體重?zé)┰c鳴腹支滿。”情志不舒，肝失疏泄，肝氣郁滯，橫克脾土，致脾失健運。疾病后期，逐漸發(fā)展為脾腎陽虛。臨床上可分為5個證型[21]。本文納入的16篇文獻(xiàn)中，其中10篇文獻(xiàn)從肝郁脾虛證辨證，采用疏肝健脾的方法，以痛瀉要方及復(fù)方為主；1篇從脾虛濕盛證辨證，以健脾益氣、止瀉澀腸為法；1篇從脾腎陽虛證辨證，以溫補脾腎為法；4篇含化濕止瀉法。中醫(yī)藥從辨證論治來治療IBS-D，能改善其臨床癥狀，調(diào)整體質(zhì)，調(diào)節(jié)情緒，提高免疫力，調(diào)節(jié)神經(jīng)失衡等，提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率，且安全性良好，是IBS-D重要治療方式[4]。

本研究具有以下局限性：(1)所納入的16篇文獻(xiàn)試驗方法學(xué)質(zhì)量偏低，有12篇采用隨機數(shù)字表法，其余僅提及“隨機對照”，未做詳細(xì)說明。報告實施雙盲有1項，其余均未提及。僅有1篇提及分配隱藏方案。以上可導(dǎo)致各類偏倚發(fā)生。(2)干預(yù)措施不統(tǒng)一，治療組中藥不相同，使干預(yù)措施呈現(xiàn)多樣化，影響因素眾多，因此本研究結(jié)果只能反映中醫(yī)藥治療IBS-D的總體趨勢。(3)所納入文獻(xiàn)記錄的療程為4～8周，差異較大；報道退出及脫落情況的有4項，但未行患者意向治療分析。(4)僅有11篇文獻(xiàn)報告了不良反應(yīng)，難以全面準(zhǔn)確的判斷其安全性。(5)未對情志方面進行分析，IBS患者易產(chǎn)生焦慮抑郁情緒，影響生活質(zhì)量，未從此方面說明。

綜上，相比臨床常用西藥匹維溴銨，中醫(yī)藥治療IBS-D可顯著提高臨床療效，改善胃腸道癥狀，且較為安全。由于本研究所納入研究的質(zhì)量不高，導(dǎo)致一定偏倚存在。為給臨床運用中醫(yī)藥治療IBS-D提供可靠度更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，應(yīng)進行多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究，提高研究證據(jù)的可靠性。