食道平散聯(lián)合紫杉醇化療方案治療食管癌臨床研究

董祖木，王況，劉競

安徽省涇縣中醫(yī)院 安徽涇縣 242500

食道癌是全球性的健康問題。雖然食管癌的發(fā)病機制尚不清楚，但病因有很多，如進食過熱食物、吸煙飲酒、肥胖、胃食管反流病等。食道癌具有很高的惡性潛力和不良的預(yù)后，是全世界與癌癥相關(guān)的死亡的第六大主要原因，其預(yù)后也很差[1]。盡管手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期管理有了重大進展，但預(yù)后仍不令人滿意。食道癌仍然是全世界所有癌癥相關(guān)死亡的一個重要原因。食管癌的最佳治療仍存在爭議。盡管手術(shù)是治療的主要手段，但化學(xué)療法和放療的結(jié)合表明聯(lián)合治療方法值得進一步研究。由于相關(guān)的不良發(fā)病率和死亡率，盡管外科手術(shù)技術(shù)有所改善，并且采用了微創(chuàng)方法，但大多數(shù)患者在根治性切除后仍會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[2]。食道癌有許多治療選擇，與其他胃腸道癌相比，食道癌對化學(xué)療法和放射療法的敏感性更高。有研究表明與可手術(shù)切除的食管癌相比，食管癌的化學(xué)放療和隨后的手術(shù)已明確證明術(shù)前化學(xué)放療具有生存優(yōu)勢。然而放療和化療會產(chǎn)生副作用，如食欲不振，早飽，吞咽困難，誤吸和反流等會損害患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重時候可導(dǎo)致治療無法進行。癌癥患者通常還需要服用多種不同的藥物、抗腫瘤藥物和其他藥物來控制癥狀。中藥治療能夠改善病人的惡心嘔吐的癥狀，同時能抑制腫瘤細胞的生長，克服腫瘤細胞對轉(zhuǎn)移的抵抗和多藥耐藥，保護人體免疫力?；谝陨媳尘?，現(xiàn)將本研究結(jié)果總結(jié)如下。

資料與方法

1 納入患者

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照 2018年我國衛(wèi)生部頒布的《食管癌診療規(guī)范》[3]中食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 符合條件的患者具有組織學(xué)證實的食道轉(zhuǎn)移性或局部區(qū)域性不可切除癌，并且必須存在至少一個使用常規(guī)計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像掃描或≥10 mm的單次可測量病變≥20 mm或使用螺旋CT掃描≥10 mm。不允許事先對局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病進行化學(xué)療法?；颊弑仨氈辽倌隄M18歲，其他標(biāo)準(zhǔn)包括足夠的血液，腎和肝功能，定義如下：中性粒細胞（NEUT）≥1500/mm3，血小板（PLT）≥100000/mm3， 肌酐（CRE）≤1.5mg/dl，血清總膽紅素（STB）≤1.5mg / dl，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＜2.5倍于機構(gòu)正常范圍的上限。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移跡象的患者；②上胃腸道缺乏身體完整性，吸收不良綜合征或無法口服藥物的患者；③胃食管連接部腫瘤。④患者預(yù)期壽命不足3個月。

2 一般資料

納入我院食道癌患者，將研究患者隨機分組?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 患者一般資料

3 治療方法

治療前評估包括詳細的病史記錄，體格檢查和常規(guī)血液檢查。還進行了胸部X光檢查，心電圖檢查，上消化道內(nèi)窺鏡檢查，胸部和上腹部CT掃描以及其他合適的程序。每兩個治療周期后，由兩名獨立專家評估患者反應(yīng)。

3.1 對照組 患者應(yīng)用紫杉醇化療方案，紫杉醇注射液（揚州奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043121，30mg）175mg/m2，順鉑 DDP75mg/m2。

3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合食道平散內(nèi)服治療，200mL水煎服，早晚分服。30d為一個治療周期，2組患者均連續(xù)治療3個療程后觀察臨床療效。

4 觀察指標(biāo)

4.1 臨床總有效率 根據(jù)受試者前后觀察情況，計算出總有效率。顯效為癥狀和體征有明顯改善，中醫(yī)癥候積分下降≥70%；有效為癥狀和體征較為好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥候積分下降范圍在30%～70%之間；無效為中醫(yī)癥狀和體征未見明顯改善，中醫(yī)癥候積分下降＜30%。

4.2 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，按照中醫(yī)證候分級量化表對患者消化道改善癥狀進行評估，每項癥狀分為無、輕、中、重4個級別，賦予 0、2、4、6分。得分越高，癥狀越嚴(yán)重。

4.3 QLQ-OES18 功能評分 根據(jù)QLQ-OES18消化道功能評分量表評估，包括吞咽能力、進食能力、食管反流、疼痛程度、言語能力等方面。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS24.0進行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，兩組之間用t檢驗，計數(shù)資料結(jié)果以百分比表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué) 意義。

結(jié) 果

1 2組治療前后QLQ-OES18 功能評分比較

治療兩組各癥狀評分治療前比較P＞0.05，兩組各癥狀評分與同組治療前比較，P＜0.05。治療后治療組各癥狀評分與對照組比較P＜0.05。見表2。

表2 2組治療前后QLQ-OES18 功能評分比較

2 2組臨床療效比較

見表3。治療組有效率83.3%，對照組為70.0%，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療有效率比較

3 2組毒副作用發(fā)生情況比較

治療組10例出現(xiàn)化療毒副反應(yīng)，對照組為14例，具體情況見表4。

表4 2組毒副作用發(fā)生情況比較

討 論

食管癌是一種侵襲性惡性腫瘤，有局部進展和遠處擴散的傾向。中國是食管癌的高危地區(qū)，特別是在一些農(nóng)村地區(qū)，由于生活方式和環(huán)境原因，發(fā)病率遠遠超過城市。盡管食管癌患者的管理和治療有所改善，但總體結(jié)果仍然很差，大多數(shù)病人在診斷時已表現(xiàn)出病情晚期，因此無法治愈。我國食管癌發(fā)病率和死亡率最高。這無疑對整個社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，所以防治糖食管癌己成為當(dāng)前世界研究的重大課題之一。然而，在現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)研究文獻中，確定可預(yù)測治療結(jié)果的可靠標(biāo)記物仍然有限。食道癌的治療具有挑戰(zhàn)性，需要采取多學(xué)科的方法來改善結(jié)果。食管癌按組織學(xué)分類可分為食管腺癌（EAC）和食管鱗癌（ESCC）。近幾十年來，化療（放化療）和手術(shù)治療的引入提高了生存率，降低了復(fù)發(fā)率。然而，由于傳統(tǒng)方法不能充分提高食管癌患者的生存，科學(xué)家們正在尋找更有效的治療方法。近年來，中醫(yī)作為一種補充和替代醫(yī)學(xué)已登上世界舞臺。中醫(yī)學(xué)對治療和緩解癌病有顯著的優(yōu)勢，因此，在中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，研究治療食道癌的有效、低毒、方便的方藥，具有重要的臨床應(yīng)用價值。

紫杉醇是一種主要分離提取于紅豆杉樹皮的二萜類生物堿，有著獨特的抗腫瘤作用機制。紫杉醇是針對多種癌癥（例如，卵巢癌，肺癌，乳腺癌和黑色素瘤）的細胞毒性凋亡誘導(dǎo)劑和抗腫瘤藥。此外，一些II期臨床研究表明，基于紫杉醇療法在治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性食管癌中扮演重要的角色。紫杉醇是一種抗微管劑，它與蛋白質(zhì)微管蛋白的亞基不可逆地特異性結(jié)合，并促進微管的組裝，也可與微管蛋白結(jié)合并阻止微管解聚的正常生理過程。正常紡錘體功能的這種破壞是紫杉醇的主要作用機制。最終導(dǎo)致染色體斷裂并抑制細胞復(fù)制和遷移。因此，紫杉醇通過在細胞周期的G2和/或M期晚期阻斷細胞來抑制細胞復(fù)制。一方面可與β-微管蛋白結(jié)合并促進其聚合，誘導(dǎo)食管癌細胞有絲分裂阻滯于G2/M期，從而使癌細胞出現(xiàn)分裂性死亡[4]；另一方面，紫杉醇可上調(diào)高爾基體DR5并使高爾基體-Cdkl的活化，激活Caspase 8和Caspase 3等細胞凋亡蛋白，從而激活高爾基體介導(dǎo)的、線粒體參與的細胞凋亡通路[5]。食道平散是由人參、西洋參、紫硇砂、珍珠、人工牛黃、熊膽粉、全蝎、蜈蚣、細辛、三七、薄荷腦、朱砂組成的中成藥，具有益氣破瘀，解毒散結(jié)的功效。其中人參大補元氣、復(fù)脈固脫，西洋參補氣養(yǎng)陰、清熱生津，二者合用，氣陰雙補；熊膽與牛黃均味苦性寒涼，主歸經(jīng)心與肝膽，均具有清瀉肝火、熄風(fēng)止痙、清肝明目、清熱解毒之功效；蜈蚣可息風(fēng)止痙、通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)。與全蝎相須為用，可治療由食管癌引起的痙攣抽搐；再加細辛驅(qū)風(fēng)散寒、行水開竅、化飲、止痛、鎮(zhèn)咳；三七化瘀止血、活血定痛；紫硇砂破瘀消積，軟堅蝕腐；再佐以薄荷腦清涼殺菌、鎮(zhèn)驚安神、清熱解毒；諸藥合用，整體調(diào)節(jié)；可治療中晚期食道癌產(chǎn)生的疼痛、吞咽困難、食道狹窄梗阻，噎嗝反涎等病癥?？梢栽谝欢ǔ潭壬嫌糜谳o助治療中晚期食道癌而引發(fā)的食道狹窄、梗阻，對于因食道梗阻而引發(fā)的吞咽困難、食道疼痛等癥狀有一定的調(diào)節(jié)作用。

中藥已被證明在治療各種癌癥方面非常有用，對緩解和治療癌癥疼痛也有效果[6]。中醫(yī)藥基于其對癥狀和疾病的良好治療效果，逐漸獲得了全球的認(rèn)可，成為了在抗癌治療領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究的一個有前景和活躍的領(lǐng)域。它們對腫瘤細胞的生長和增殖具有明顯且通常直接的抑制作用，影響細胞生長周期和有絲分裂期的不同階段。中醫(yī)藥抗腫瘤機制包括調(diào)節(jié)自身免疫功能，抑制腫瘤細胞生長增殖，誘導(dǎo)腫瘤細胞自噬和凋亡。并且中藥可能的好處包括增加食欲，增強免疫系統(tǒng)，促進身體的恢復(fù)，防止腫瘤再生或轉(zhuǎn)移。隨著分子機制研究的深入，中醫(yī)藥將成為抗癌治療的可行選擇，具有多靶點、耐藥性小、療效好、副作用小、供應(yīng)廣、成本顯著降低等優(yōu)點。食道平散是由著名中醫(yī)藥學(xué)家余文新教授創(chuàng)制，相關(guān)實驗[7-9]發(fā)現(xiàn)食道平散中含有豐富人參皂苷Rg蛋白家族，可同時下調(diào)抗食管癌細胞凋亡Bcl-2從而進一步促進癌細胞凋亡的發(fā)生，人參皂苷Rg3具有顯著誘導(dǎo)食管癌細胞EC9706凋亡。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)將本病歸屬于“噎膈”“膈塞”等范疇。西洋參[10]具有增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，保護心血管系統(tǒng)，提高機體免疫力和促進血液活力等。紫硇砂鹵化物類礦物紫色石鹽的晶體，已被證實該藥有良好的抗腫瘤作用。全蝎和蜈蚣有抗驚厥、抗癲癇、對心臟和心血管的都有很好的保護作用。中醫(yī)治療是基于調(diào)節(jié)“陰陽”平衡的特殊理論，以加強和支持身體的系統(tǒng)。一些研究已經(jīng)表明，與單純使用放療、化療或中藥治療5年后的生存率相比，使用中醫(yī)結(jié)合放療或化療治療的生存率更高。此外，其他研究發(fā)現(xiàn)，與單純放療或化療相比，放療或化療加中藥治療的復(fù)發(fā)和癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)生率更低。這些結(jié)果可能是由于食管癌患者整體功能的改善。我們相信中醫(yī)與放化療相結(jié)合的治療方法可能會使部分食管癌患者受益。

本研究應(yīng)用食道平散聯(lián)合紫杉醇治療食管癌，發(fā)揮中醫(yī)藥聯(lián)合紫杉醇抗癌治療作用，有效提升抗癌治療總有效率，還可發(fā)揮中醫(yī)藥對癥治療的優(yōu)勢，經(jīng)過臨床研究發(fā)現(xiàn)，該治療方法可有效緩解食道癌患者的化療副作用，可以改善患者消化功能和提高患者食欲，增強患者的免疫力和對抗癌癥的信心，提高癌癥患者的生存質(zhì)量，后期還需要大樣本的臨床數(shù)據(jù)支持，迫切需要未來精心設(shè)計的高質(zhì)量試驗，并應(yīng)大力鼓勵研究人員合作，以協(xié)助開發(fā)中醫(yī)藥治療食管癌患者，以期提高臨床療效和推廣。