二仙逍遙散治療血液透析患者并發(fā)抑郁癥腎虛肝郁型 療效觀察

黃積倉，毛亞蘭，鄒武志，王儒，劉明龍，雷霖

1 甘肅省天水市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 甘肅天水 741020

2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 甘肅蘭州 730000

3 甘肅省天水市第一人民醫(yī)院 甘肅天水 741000

血液透析患者因?yàn)椴〕涕L，花費(fèi)高，并發(fā)癥多并且嚴(yán)重，從而產(chǎn)生了巨大的精神壓力，這些患者極易出現(xiàn)心理障礙，尤其是焦慮和抑郁發(fā)生率較高[1]，嚴(yán)重危害著這些患者的生活質(zhì)量，增加了傷殘率和病死率[2]，因此早期、合理的治療顯得尤為重要。抑郁癥主要表現(xiàn)為情緒低落、活動(dòng)能力減退、思維與認(rèn)知功能遲緩[3]，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為這些癥狀主要屬于機(jī)體陽氣虧虛的證候，有學(xué)者認(rèn)為抑郁癥中醫(yī)病機(jī)以腎精虧虛為本，肝氣郁滯為標(biāo)[4]。對(duì)于透析患者，其抑郁癥還與微炎癥狀態(tài)有著密切的聯(lián)系[5-6]。本研究以二仙逍遙散加減，治療維持性血液透析并發(fā)抑郁癥、且中醫(yī)辨證屬腎虛肝郁證的患者，觀察其對(duì)透析患者抑郁癥及微炎癥的影響。

資料和方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照美國腎臟基金會(huì)制定的指南中關(guān)于慢性腎臟病5期即尿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，同時(shí)符合《中國精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)（第 3 版、CCMD-3）》中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.1.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《抑郁癥中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案》中關(guān)于抑郁癥主癥及證候分類中腎虛肝郁證診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，具體如下：

抑郁癥主癥：精神抑郁為主，兼見興趣索然，煩躁，思維遲緩，善忘，疲乏無力，食欲下降，性欲減退，失眠。

腎虛肝郁證：面色晦暗，悲觀失望，善太息，短氣，胸脅脹滿，胸悶，畏寒，疏懶退縮，腰膝酸軟，嗜睡，陽痿，月經(jīng)不調(diào)，小便清長，舌質(zhì)淡或暗，舌苔白，脈沉細(xì)或沉弦。

患者須具備精神抑郁，并需同時(shí)具備主癥中兼見癥狀4項(xiàng)以上，其次應(yīng)同時(shí)具備腎虛肝郁證型中5項(xiàng)癥狀以上，即可診斷為抑郁癥腎虛肝郁證型。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～75周歲，男女不限；②患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)，行維持性血液透析3個(gè)月以上；③患者血液透析充分，無感染、代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂，如有高血壓、高血糖、貧血，須得到有效控制；④患者知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心腦血管疾病、造血系統(tǒng)疾??；②合并惡性腫瘤；③器質(zhì)性精神障礙或精神分裂癥；④妊娠或哺乳期婦女；⑤急性傳染病患者。

1.4 脫落或剔除標(biāo)準(zhǔn) ①失訪者；②不能遵守治療方案者；③出現(xiàn)自殺企圖者。

2 一般資料

選取2018年1月-2019年12月在蘭州大學(xué)第一醫(yī)院、天水市第一人民醫(yī)院、天水市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液凈化中心接受透析治療的130例終末期腎臟病血液透析合并抑郁癥、且中醫(yī)辨證屬腎虛肝郁證的患者進(jìn)行研究，所有人均簽署知情同意書，本項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

上述患者隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組男34例，女31例，年齡37～72歲，平均（50.5±10.2）歲，血液透析時(shí)間7～54個(gè)月，平均（31.52±12.75）月。原發(fā)病為糖尿病腎病25例，慢性腎小球腎炎21例，高血壓性腎動(dòng)脈硬化11例，慢性腎盂腎炎5例，尿酸性腎病3例；對(duì)照組男32例，女33例，年齡35～73歲，平均（51.3±11.8）歲，血液透析時(shí)間9～57個(gè)月，平均（30.93±11.46）月。原發(fā)病為糖尿病腎病23例，慢性腎小球腎炎22例，高血壓性腎動(dòng)脈硬化11例，慢性腎盂腎炎6例，尿酸性腎病2例，血管炎腎病1例。所有患者血管通路為動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或半永久透析通路；性別、年齡、原發(fā)病、病程、透析方式等方面比較，2組患者的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3 治療方法

全部患者均給予優(yōu)質(zhì)蛋白、低鹽、低磷飲食；對(duì)高血壓應(yīng)控制血壓在130/80 mmHg以下；糖尿病患者給予注射胰島素治療，控制空腹血糖（5.0～7.2）mmol/L， 睡前血糖（6.1～8.3）mmol/L；貧血者給予促紅細(xì)胞生長素糾正貧血，血紅蛋白維持在（110～120）g/L；每周透析3次，每次4h，使用碳酸氫鹽透析液，血流量200～250 mL/min，透析液流量500 mL/min；在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予帕羅西汀每天20mg，早餐時(shí)頓服治療抑郁癥，根據(jù)患者反應(yīng)，可逐漸增加劑量至40mg；對(duì)照組給予二仙逍遙散治療，方藥如下：仙茅、仙靈脾、巴戟天各15g，知母、黃柏各 6g，柴胡、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、白芍各9g，甘草3g，為減少患者飲水量，方藥使用顆粒劑，上述劑量為1日量，分兩次沖服。2組療程均為8周。

4 觀察指標(biāo)

4.1 量表積分 在試驗(yàn)第0、4、8周，以漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評(píng)定2組患者抑郁癥狀積分并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

4.2 炎癥因子 2組患者分別于試驗(yàn)第0、8周透析前清晨空腹抽靜脈血，檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平（采用 ELISA 方法，試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司）。

5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以漢密爾頓抑郁量表的減分率判定療效。減分率=（基線總分-治療后總分）／基線總分；治療后HAMD評(píng)分≤7或者減分率≥80%為臨床控制；≥50%為顯效；≥ 30%為好轉(zhuǎn)；＜30%為無效。臨床痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)=總有效率。在試驗(yàn)第0、4、8周，進(jìn)行計(jì)算并分析。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，治療有效率、不良反應(yīng)率的比較采用χ2檢驗(yàn)；抑郁量表積分、炎癥因子水平等計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，若符合正態(tài)分布且方差齊，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，則采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者入組情況

所有患者均完成本實(shí)驗(yàn)；2組不良反應(yīng)比較：觀察組發(fā)生頭暈1例、腹脹食欲減退1 例、惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.15%；對(duì)照組發(fā)生頭暈1例、腹瀉1例、 惡心3例，不良反應(yīng)發(fā)生率7.69%；觀察組脫落1人，對(duì)照組脫落2人，脫落原因均為患者拒絕服藥；2組脫落后一般情況比較及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2 2組治療前后漢密爾頓抑郁量表積分比較

2組治療前HAMD量表積分組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療4周及8周后2組積分均顯著低于治療前（均P＜0.05），說明兩種治療方案都能改善患者抑郁病情；2組治療4周及8周后組間積分比較，觀察組積分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），表明觀察組優(yōu)于對(duì)照組，見表l。

表1 2組治療前后HAMD積分比較（±s）

表1 2組治療前后HAMD積分比較（±s）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05；△與相同時(shí)間對(duì)照組比較，P＜0.05

組別 治療各個(gè)時(shí)間段積分0周 4周 8周觀察組 22.51±4.89 16.83±5.17*△12.82±4.74*△對(duì)照組 21.97±4.62 19.32±6.45* 14.51±5.36*

3 2組患者治療后臨床有效率的統(tǒng)計(jì)分析

觀察組總有效率在第4、第8周均高于對(duì)照組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明觀察組療效高于對(duì)照組，且起效時(shí)間更快，見表2。

表2 2組治療臨床有效率比較

4 2組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6 比較

2組在治療前的水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。與治療前相比，觀察組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；對(duì)照組治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明觀察組的治療對(duì)患者的微炎癥狀態(tài)具有改善作用，見表3。

表3 2組治療前后hs-CRP、IL-6 、TNF-α比較（±s）

表3 2組治療前后hs-CRP、IL-6 、TNF-α比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 時(shí)間 hs-CRP/mg·L-1 IL-6 /ng·L-1 TNF-α/ng·L-1觀察組 治療前 6.85±2.14 53.65±18.42 21.04±5.39治療后 4.67±1.33* 37.61±12.38* 13.37±3.81*對(duì)照組 治療前 6.69±2.08 52.09±17.95 20.80±5.35治療后 6.72±2.41 50.92±17.16 19.13±5.38

討 論

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，血液透析較好的替代了衰竭腎臟的大部分功能，成為治療終末期腎臟病的有效手段之一。隨著透析時(shí)間的延長，這些患者中出現(xiàn)抑郁癥的人數(shù)也逐漸增多，一旦并發(fā)抑郁癥，則更加影響著患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致自殺或終止透析?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為抑郁癥與神經(jīng)遞質(zhì) 、遺傳 、社會(huì)心理等多種因素有關(guān)，治療多使用帕羅西汀、西酞普蘭等藥物，但其安全性和有效性仍不明確[10]。

慢性腎衰竭屬中醫(yī)“腎勞”“關(guān)格”“虛勞”等范疇，其病位廣泛，病因復(fù)雜，本虛標(biāo)實(shí)為其基本病機(jī)，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的《慢性腎衰竭診療指南》將慢性腎衰竭本虛證分為脾腎氣虛、脾腎陽虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛、陰陽兩虛五型[11]，其中脾腎陽虛、陰陽兩虛證最為嚴(yán)重，患者痛苦最甚，也最容易發(fā)生抑郁[12]。

根據(jù)臨床特征，抑郁癥相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的不寐、郁病、百合病、梅核氣等范疇，多因情志不舒、氣機(jī)郁滯所致，以肝氣郁結(jié)為主要病機(jī)[13]，臨床常用逍遙散、柴胡舒肝散等疏肝解郁方加減治療。

經(jīng)云：“陽氣者，若天與日，失其所則折壽而不彰”，陽氣之重要，正在于此。腎陽為人身陽氣之根，腎陽虧虛，不足以鼓動(dòng)肝氣升發(fā)，肝之疏泄功能失司而致氣機(jī)郁結(jié)，加之患者久病憂思，加重情志抑郁，出現(xiàn)淡漠、失眠、抑郁、功能低下等抑郁癥表現(xiàn)，是慢性腎衰竭血液透析患者并發(fā)抑郁癥腎虛肝郁證的主要病機(jī)。

二仙逍遙散是河南省名老中醫(yī)趙清理先生的經(jīng)驗(yàn)方[14]，由二仙湯合逍遙散加減而成，二仙湯中仙茅、仙靈脾、巴戟天溫腎陽、補(bǔ)腎精，黃柏、知母瀉腎火、滋腎陰；逍遙散中柴胡疏肝解郁、條達(dá)肝氣，白芍柔肝斂陰，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，白術(shù)、茯苓健脾利濕；全方共起溫腎填精、疏肝解郁之作用，恰合腎虛肝郁之病機(jī)。因本證腎虛以腎陽虛為主，故減小黃柏知母之劑量，以達(dá)陰中求陽，且不致寒涼太過。

漢密爾頓抑郁量表是抑郁癥狀評(píng)估的經(jīng)典量表，其優(yōu)點(diǎn)是信度高、效度好[15]，根據(jù)治療前后的積分情況及治療后的減分率，說明二仙逍遙散能有效治療慢性腎衰竭血液透析并發(fā)抑郁癥中醫(yī)辨證屬腎虛肝郁的患者，改善患者抑郁癥狀?，F(xiàn)代研究證實(shí)，逍遙散及其類方主要是從調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，影響海馬 5-羥色胺等方面發(fā)揮抗抑郁的作用[16]，而二仙湯通過改善神經(jīng)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)再生等機(jī)理發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)[17]，兩方合用，具有協(xié)同作用。

維持性血液透析患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，這是一種非病原微生物感染、隱匿的、免疫性的炎癥狀態(tài)，是導(dǎo)致維持性血液透析患者高心血管并發(fā)癥、高死亡率的原因之一，主要體現(xiàn)在超敏C-反應(yīng)蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子α等指標(biāo)的升高[18]。一些研究表明微炎癥與抑郁的發(fā)生密切相關(guān)[5，19]，而中醫(yī)藥治療微炎癥療效肯定[20]，因此本研究觀察了二仙逍遙散對(duì)患者微炎癥的影響，結(jié)果顯示，上述指標(biāo)在治療后均明顯下降，說明該方對(duì)微炎癥的改善具有積極作用。目前中醫(yī)對(duì)微炎癥的病因病機(jī)論述不多，微炎癥與抑郁相關(guān)的機(jī)理也不明確，但中醫(yī)藥治療均取得了一定的效果，再次體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念和辨證論治的優(yōu)勢(shì)。

綜上，二仙逍遙散治療維持性血液透析并發(fā)抑郁癥、中醫(yī)辨證屬腎虛肝郁的患者，能減輕抑郁癥狀，改善微炎癥狀態(tài)，無明顯副作用及不良反應(yīng)。但抑郁癥是高復(fù)發(fā)性疾病，尚需繼續(xù)觀察上述患者的復(fù)發(fā)情況及遠(yuǎn)期療效，且需進(jìn)一步研究微炎癥與抑郁癥之間的關(guān)系。