基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥治療不寧腿綜合征的組方用藥規(guī)律分析

王雪可，崔應(yīng)麟，侯露陽(yáng)，馬瑞紅

1 河南中醫(yī)藥大學(xué) 河南鄭州 450046

2 河南省中醫(yī)院 河南鄭州 450002

不寧腿綜合征又稱不安腿綜合征（Restless legs syndrome，RLS），是由瑞典神經(jīng)病學(xué)家Ekbom命名并提出其診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，是臨床上常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，主要表現(xiàn)為雙小腿深部、難以描述的不適感（如麻木、酸痛、灼熱、蟻行感等），靜息或夜間睡眠時(shí)加重，活動(dòng)后可暫時(shí)緩解，數(shù)小時(shí)后會(huì)再度復(fù)發(fā)[2]。目前研究表明RLS的病因與遺傳因素[3]、多巴胺能神經(jīng)元異常[4-5]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)鐵缺乏[6]、中樞阿片受體系統(tǒng)功能異常[7]及局部血液循環(huán)障礙[8]等具有相關(guān)性。臨床常用的藥物主要有多巴胺制劑[9-10]、抗癲癇藥物[11-12]、抗抑郁類藥[13]、多巴胺受體激動(dòng)劑[14]等，其中多巴胺類制劑作為RLS的一線藥物，具有明顯副作用（如焦慮、頭痛、失眠、幻覺(jué)及胃腸道不良反應(yīng)）。而中醫(yī)藥從辨證論治角度出發(fā)，在診療RLS方面具有副作用小，遠(yuǎn)程療效穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)[15-16]。筆者收集多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中運(yùn)用中醫(yī)藥治療RLS的方劑，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，分析其組方用藥規(guī)律，為臨床診療提供參考，亦可為中醫(yī)藥新藥的研發(fā)提供依據(jù)。

資料與方法

1 文獻(xiàn)來(lái)源

以“不寧腿綜合征”或“不安腿綜合征”+“中藥”或“中醫(yī)藥”或“中醫(yī)”為檢索主題詞，時(shí)間范圍從建庫(kù)到2020年1月，檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)論文。

2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②處方中藥味完整，劑量明確，且為內(nèi)服；③在基礎(chǔ)方上隨證加減的復(fù)方，只保留基礎(chǔ)方；④研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照研究，且結(jié)果表明中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；

3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①診斷和主治不明確的文獻(xiàn); ②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類文獻(xiàn)；③重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn);④處方藥物記錄不全，或無(wú)明確藥物劑量；⑤非口服中藥制劑，如中藥注射劑或中醫(yī)外治法（如足?。┑?；⑥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)結(jié)果表明治療效果較差者。

4 中藥藥名規(guī)范

根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》中記載的中藥名稱，對(duì)錄入涉及到的中藥名進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如“龍牡”拆分為 “龍骨”“牡蠣”，“芍藥、離草”統(tǒng)一為“白芍”，“當(dāng)歸尾、干歸”統(tǒng)一為“當(dāng)歸”等。

5 方劑的錄入與核對(duì)

采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的“平臺(tái)管理系統(tǒng)”，將方劑組成藥物逐一錄入軟件，錄入工作由雙人負(fù)責(zé)并審核，確保數(shù)據(jù)挖掘的準(zhǔn)確性。

6 數(shù)據(jù)分析

借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的功能面板，進(jìn)行具體數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，包括藥物性味歸經(jīng)、藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律及聚類分析，分別將支持度和置信度為30和0.8，相關(guān)度和懲罰度設(shè)置為8和2。

結(jié) 果

通過(guò)對(duì)以上數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索分析，共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方數(shù)據(jù)167條，共包含180味中藥。

1 藥物四氣、五味及歸經(jīng)

選擇“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”中的“基本信息分析”，分別選擇“四氣統(tǒng)計(jì)”“五味統(tǒng)計(jì)”“歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)”，對(duì)納入方劑中藥物的性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明，溫性藥物使用最多，寒性和平性藥物次之；甘味藥使用最多，苦味藥和辛味藥次之；歸肝經(jīng)的藥物使用最多，歸脾經(jīng)和心經(jīng)藥物次之。見(jiàn)表1、表2。

表1 藥物四氣、五味頻率統(tǒng)計(jì)

表2 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2 用藥頻次分析

對(duì)180味中藥進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，使用頻率≥15次的中藥共33味，其中使用頻率最高達(dá)120次，最低的僅為1次，頻次在前5位分別是白芍、當(dāng)歸、牛膝、木瓜、甘草，見(jiàn)表3。

表3 處方中使用頻次≥15次的藥物統(tǒng)計(jì)

3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析

選擇“組方規(guī)律”分析，依據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則，分別將支持度和置信度設(shè)置為30和0.8，依次點(diǎn)擊“用藥模式”和“規(guī)則分析”，分析藥物間關(guān)系，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，得出結(jié)果。使用頻次≥30的藥物組合共有24對(duì)，使用頻率前三的組合分別是當(dāng)歸－白芍，牛膝－白芍，甘草－白芍，見(jiàn)表4。置信度＞0.8的藥物組合共有9組，見(jiàn)表5。

表4 處方中使用頻次≥30的藥物組合統(tǒng)計(jì)

表5 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.8）

4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

根據(jù)此次收集的治療RLS方劑的數(shù)量，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，分別將相關(guān)系數(shù)和懲罰系數(shù)設(shè)置為8和2，進(jìn)行聚類分析，得到治療RLS方劑中180味藥物的兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，其中關(guān)聯(lián)度系數(shù)在0.020以上的進(jìn)行列表，共22個(gè)藥對(duì)，見(jiàn)表6。

表6 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合及新處方分析

以改進(jìn)的互信法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，點(diǎn)擊“聚類－提取組合”，通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法，演化出3-5味藥物的28組核心組合，見(jiàn)表7。利用軟件的“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，直觀展示出藥物不同組合之間的關(guān)系，見(jiàn)圖1。系統(tǒng)平臺(tái)根據(jù)核心藥物演化出治療RLS的14組新處方，見(jiàn)表8。網(wǎng)絡(luò)展示圖見(jiàn)圖2。

表8 基于熵層次聚類的治療RLS的潛在新處方

圖1 聚類分析的核心組合的網(wǎng)絡(luò)展示

圖2 治療RLS潛在新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

表7 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療偏頭痛潛在核心組合

討 論

不寧腿綜合征在中醫(yī)理論中尚未有明確的病名，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》[17]中就有“厥氣生足悗……血脈凝澀”“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩目”等記載，亦有“髓酸”“瘈疭”等描述；《傷寒雜病論》[18]提到“腿攣急”“痙病”等與之相似；薛已在《內(nèi)科摘要》[19]記載“夜間不寐，足內(nèi)酸熱，若釀久不寐，腿內(nèi)亦然，且兼腿內(nèi)筋似有抽縮意，致二腿左右頻移，輾轉(zhuǎn)不安”，其中所述癥狀與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)RLS的診斷更是極為接近。目前現(xiàn)代中醫(yī)家多數(shù)將其歸為中醫(yī)學(xué)“痹癥”、“腿攣急”“痙癥”等范疇。對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，縱觀不同醫(yī)家仁者見(jiàn)仁，大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病基本病機(jī)在于本虛標(biāo)實(shí)，肝脾腎虧虛，血脈瘀阻不暢，筋脈失養(yǎng)，主要病邪為風(fēng)、寒、痰、瘀、濕，臨證時(shí)辨證論治，各有獨(dú)特，行之有效[20-22]。

借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)分析所納入的處方數(shù)據(jù)，在藥物的性味歸經(jīng)分析可以看出，現(xiàn)代中醫(yī)藥治療RLS的中藥藥性多偏于溫、寒、平，藥味多偏于甘、苦、辛，《靈樞·百病始生》[17]記載“悗生脛寒，脛寒則血脈凝澀”，《傷寒論》[18]記載“血痹陰陽(yáng)俱微……外證身體不仁，如風(fēng)痹狀”，所述風(fēng)寒濕邪痹阻經(jīng)脈，氣血運(yùn)行不暢，而致筋脈失于濡養(yǎng)，故此甘溫藥及辛平藥，可溫補(bǔ)散寒，行氣行血，苦寒藥可燥濕通泄，這與臨證常見(jiàn)證型-瘀血阻絡(luò)證、濕熱下注證相對(duì)應(yīng)，能夠體現(xiàn)出中醫(yī)治療RLS“溫經(jīng)散寒、化濕通絡(luò)、活血化瘀”的原則。藥物歸經(jīng)中屬肝經(jīng)最多，其次是脾經(jīng)和心經(jīng)，再次是腎經(jīng)和肺經(jīng)。這與各代醫(yī)家對(duì)RLS認(rèn)識(shí)趨于一致，認(rèn)為其發(fā)病與肝、脾、腎密切相關(guān)，與臨床上“滋養(yǎng)肝腎、補(bǔ)益肺脾、濡養(yǎng)筋脈”之法相符合?！杜R證指南醫(yī)案》[23]記載：“倘精液有虧，肝陰不足，血燥生熱……甚則瘈疭痙厥矣”，明確指出肝陰不足將導(dǎo)致瘈疭痙厥的發(fā)病?！端貑?wèn)·太陽(yáng)陽(yáng)明論》[17]記載“今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以哀，脈道不利，筋骨肌肉，皆無(wú)氣以生，故不用焉”，形象的描述了四肢筋脈失于脾胃濡養(yǎng)終將廢用的原則。故此臨床若遇此型，應(yīng)當(dāng)注重健脾養(yǎng)胃，滋養(yǎng)氣血之源，筋脈肌肉方可有所充。

所納處方中使用頻率較高的藥物有白芍、當(dāng)歸、牛膝、木瓜、甘草、桂枝、黃芪、川芎、雞血藤等，多為補(bǔ)益氣血、活血化瘀、通筋活絡(luò)的藥物[24]。白芍苦酸，性微寒，歸肝脾經(jīng)，可養(yǎng)血柔肝、解痙止痛，《傷寒論》記載若陰血虧虛，筋脈失養(yǎng)所致手足攣急，常配伍甘草緩急止痛，療效佳?，F(xiàn)代藥理研究表明，白芍中的白芍總苷除了鎮(zhèn)痛抗炎外，還對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜功效，對(duì)骨骼肌系統(tǒng)有良好的松弛作用[25]。當(dāng)歸性溫，味甘辛，歸心肝脾經(jīng)，為補(bǔ)血圣藥，現(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸中的當(dāng)歸素和多糖類成分，能夠促進(jìn)人體造血功能，此外還有保肝強(qiáng)腎健體的作用[26]。牛膝性苦甘，味酸平，歸肝腎經(jīng)，有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之效，《神農(nóng)本草經(jīng)》中描述牛膝可用于：“寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈伸”等癥狀，現(xiàn)代藥理研究表明，牛膝除了滋補(bǔ)肝腎、增強(qiáng)免疫力，還具有抗炎和抗骨質(zhì)疏松的作用[27]。木瓜溫酸，入肝脾經(jīng)，有舒經(jīng)活血，除痹止痛之效，尤為適用于筋脈拘攣之癥，現(xiàn)代藥理研究表明，木瓜具有鎮(zhèn)痛抗炎保肝之效[28]。甘草味甘，可調(diào)百藥、解百毒，有“國(guó)老”之美譽(yù)，具有補(bǔ)脾益氣，緩急止痛之效，《神農(nóng)本草經(jīng)》初載其有堅(jiān)筋骨、長(zhǎng)肌肉、倍力之功。現(xiàn)代藥理研究表明，甘草具有抗炎抗氧化、增強(qiáng)免疫力的作用[29]。雞血藤性味苦甘，入肝經(jīng)，有補(bǔ)血行血，通筋活絡(luò)之功，可謂行補(bǔ)兼?zhèn)?，尤?duì)血虛類痹癥療效獨(dú)特，現(xiàn)代藥理研究表明，雞血藤具有改善血液循環(huán)、保肝抗氧化、鎮(zhèn)靜催眠之效[30]。施崇喜等[31]臨床研究表明身痛逐瘀湯外加雞血藤、海風(fēng)藤等治療痹癥，總有效率高達(dá)89%，療效顯著。上述藥物以補(bǔ)益氣血、通筋活絡(luò)、解痙止痛為主，兼以活血化瘀，以達(dá)補(bǔ)通協(xié)調(diào)、氣血沖和、陰陽(yáng)平衡之效。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥對(duì)分析發(fā)現(xiàn)藥物組合出現(xiàn)頻次較高的藥對(duì)，多為補(bǔ)益氣血、活血化瘀治品，藥對(duì)用藥規(guī)律分析可得出，甘草→白芍置信度為0.83871，川芎→當(dāng)歸0.87234，黃芪→白芍0.823529，置信度越接近1，后邊藥物出現(xiàn)的概率越高。通過(guò)頻率的高低挖掘出可信度較高的藥對(duì)有甘草、白芍、川芎、黃芪、當(dāng)歸的不同組合形式。其中芍藥、甘草這兩味高頻藥也是芍藥甘草湯的組成，對(duì)于陰血虧虛，筋脈失濡所致的腿腳攣急療效顯著，現(xiàn)代醫(yī)家張秀梅[32]運(yùn)用芍藥甘草湯加味治療肝腎陰虛型RLS，臨床療效顯著。

以改進(jìn)的互信法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，通過(guò)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類演化出治療RLS的3-4味藥核心組合28個(gè)，如龜甲-黃芩-夏枯草、黨參-甘草-清半夏、茯神-遠(yuǎn)志-土鱉蟲等。在此基礎(chǔ)上基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類法演化出14個(gè)潛在新處方，有滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)血柔筋、補(bǔ)益脾胃、活血通絡(luò)之效。方3由茯神、遠(yuǎn)志、土鱉蟲、黨參、白術(shù)組成，這5味藥體現(xiàn)了補(bǔ)氣安神通絡(luò)的功效，針對(duì)氣虛夜寐不安型RLS患者可酌情運(yùn)用。方4由熟地黃、生姜、桃仁、川芎、紅花組成，為血府逐瘀湯化裁所得?！夺t(yī)林改錯(cuò)》[33]記載：“夜不安者，將臥則起，坐未穩(wěn)又欲睡……此血府血瘀，當(dāng)以血府逐瘀湯主之?！惫蚀酸槍?duì)瘀血阻絡(luò)型的RLS，臨證時(shí)可應(yīng)用活血化瘀通絡(luò)之法，此法徐慶豐等[34]進(jìn)行臨床研究，總有效率高達(dá)90.63%。方11由附子、烏梅、干姜、巴戟天組成，可用于風(fēng)寒濕邪侵入肌膚而致血行不暢，陽(yáng)氣痹阻經(jīng)絡(luò)型的RLS患者。演化出的這些處方所主癥候和RLS某些癥候相吻合。

中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)為深入研究與挖掘組方用藥規(guī)律提供了新的技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了有效的數(shù)據(jù)挖掘算法、中醫(yī)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化及方劑數(shù)據(jù)的立體重構(gòu)，為臨床及科研提供了一種新的思路與線索。本文借助此系統(tǒng)分析了中醫(yī)藥治療RLS的組方用藥規(guī)律、核心組合及潛在新處方，為臨床診療和新藥研發(fā)提供依據(jù)，但數(shù)據(jù)挖掘仍具有一定的局限性，所得結(jié)果的臨床價(jià)值，需要進(jìn)一步的臨床溯源與實(shí)踐，方可確定最終的療效。